Un fármaco contra el cáncer de mama logra potenciar un tratamiento contra la leucemia

Un equipo de investigación de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón (OHSU), en Estados Unidos, ha identificado una nueva y prometedora combinación de fármacos que podría ayudar a superar uno de los principales obstáculos en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA): la resistencia a la terapia estándar de primera línea.

Según un estudio publicado en la revista Cell Reports Medicine, los investigadores analizaron más de 300 muestras de pacientes con LMA y comprobaron que la combinación de venetoclax, un medicamento ampliamente utilizado en esta enfermedad, con palbociclib, un inhibidor del ciclo celular aprobado para el tratamiento del cáncer de mama, mostró una actividad antileucémica más potente y duradera que el venetoclax administrado en solitario. Estos resultados se confirmaron tanto en muestras de tejido humano como en modelos murinos implantados con células leucémicas humanas.

«De las 25 combinaciones de fármacos que evaluamos, la de venetoclax con palbociclib fue claramente la más eficaz. Eso nos llevó a profundizar en su mecanismo de acción y en por qué parecía capaz de superar la resistencia que observamos con la terapia actual», explica la doctora Melissa Stewart, profesora adjunta de investigación en OHSU y autora principal del estudio.

Desde que la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó en 2019 el uso de venetoclax en combinación con azacitidina, este régimen se ha convertido en el tratamiento de referencia para muchos pacientes con LMA. Sin embargo, la aparición de resistencia continúa siendo un problema prácticamente universal.

«Lamentablemente, casi todos los pacientes desarrollan resistencia al tratamiento con el tiempo», señala el doctor Jeffrey Tyner, autor correspondiente del trabajo y profesor de biología celular, del desarrollo y del cáncer en la Facultad de Medicina de OHSU. «Aunque este régimen ha mejorado las tasas de respuesta inicial y la calidad de vida, la supervivencia a cinco años en la LMA sigue situándose entre el 25% y el 40%. Aún queda mucho por hacer».

Tyner, además codirector del programa nacional estadounidense Beat AML 1.0, destaca que este nuevo estudio se apoya directamente en los avances de esa iniciativa, cuyo objetivo es transformar y ampliar las opciones terapéuticas para la leucemia mieloide aguda.

El trabajo reveló que las células de LMA tratadas únicamente con venetoclax intentan adaptarse aumentando la producción de proteínas, un mecanismo que favorece su supervivencia. La incorporación de palbociclib bloqueó esta respuesta adaptativa al interferir con la maquinaria celular responsable de la síntesis proteica.

Activación de genes

«Las muestras de pacientes que respondieron mejor a la combinación mostraron una clara reducción en la activación de los genes implicados en la producción de proteínas. Esa fue una pista clave», subraya Stewart.

Además, un análisis CRISPR a escala genómica demostró que, mientras el venetoclax por sí solo resulta más eficaz cuando se alteran genes relacionados con la síntesis de proteínas, la terapia combinada no depende de esa misma vulnerabilidad, lo que sugiere que ambos fármacos actúan de forma complementaria para bloquear múltiples vías de supervivencia celular.

El equipo probó la combinación en modelos de ratón implantados con células de LMA humanas portadoras de mutaciones conocidas por causar resistencia al venetoclax. En estos modelos, el venetoclax administrado sólo no logró prolongar la supervivencia, como era previsible. En cambio, con la combinación terapéutica, la mayoría de los ratones sobrevivieron entre 11 y 12 meses, y uno de ellos seguía vivo al finalizar el estudio.

Stewart añade que los investigadores ya están evaluando otros fármacos similares al palbociclib, muchos de ellos también aprobados para el cáncer de mama, con el objetivo de ampliar las opciones de futuros ensayos clínicos. El siguiente paso, señalan, será trasladar estos hallazgos a estudios en pacientes.

«Aún no lo hemos probado en humanos, pero a la luz de todos los datos obtenidos, creemos que esta combinación podría mitigar la mayoría de los mecanismos de resistencia conocidos frente a la terapia estándar actual. Convertirlo en una realidad clínica llevará tiempo, pero precisamente para eso hacemos investigación», concluye Tyner.