Desarrollan por primera vez un fármaco oral que logra reducir los triglicéridos sin afectar al colesterol

Un grupo de científicos de la Escuela Politécnica Federal de Lausana y de la empresa OrsoBio ha desarrollado un compuesto oral capaz de inhibir de forma selectiva el receptor X hepático (LXR) en el hígado y el intestino, logrando reducir los niveles de triglicéridos sin interferir en las funciones protectoras del colesterol. El fármaco, denominado TLC-2716, actúa como un agonista inverso del receptor LXR, es decir, induce el efecto opuesto al habitual del receptor en lugar de limitarse a bloquearlo. El estudio, publicado en Nature Medicine, supone el primer ensayo de este tipo realizado en humanos.

Para su desarrollo, los investigadores analizaron grandes bases de datos genéticos humanos con el fin de identificar qué variantes del LXR se asocian a niveles elevados de triglicéridos en sangre. Los resultados señalaron al subtipo LXRa, ampliamente expresado en el hígado, una relación que fue confirmada mediante aleatorización mendeliana, un método que permite establecer vínculos causales. Esta técnica demostró que una mayor expresión de LXRa está relacionada con trastornos metabólicos, lo que respaldó la elección de TLC-2716 como un compuesto prometedor para modular este receptor y tratar la hipertrigliceridemia.

A este respecto, lo primero que debemos saber es que los triglicéridos son un tipo de grasa presente en el cuerpo. De hecho, estamos hablando del tipo de grasa más común dentro de nuestro organismo. El problema es que algunos tienen niveles demasiado altos de esta sustancia, y eso puede derivar en diversas enfermedades. Por eso lo ideal es hacerse estudios con cierta regularidad para estar actualizados sobre la situación y empezar una dieta equilibrada en caso de que sea necesario controlarlos. Esto es lo que no debes comer si tienes los triglicéridos altos.

El estudio se trasladó posteriormente de las computadoras al laboratorio. En modelos de enfermedades metabólicas en roedores, el TLC-2716 y un compuesto relacionado redujeron los triglicéridos y el colesterol en sangre, así como la acumulación de grasa en el hígado. Mientras tanto, experimentos con organoides hepáticos humanos (modelos miniatura de tejido hepático enfermo cultivados en laboratorio) mostraron la misma tendencia, con menor acumulación de lípidos y menor inflamación y fibrosis.

El siguiente paso fue la seguridad. Estudios toxicológicos en ratones y primates no humanos, combinados con análisis farmacocinéticos, demostraron que el TLC-2716 permanece principalmente en el hígado y el intestino. Esto es clave, ya que limita la exposición a otros tejidos donde la inhibición de LXR podría tener riesgo, abordando así el principal problema del desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades metabólicas relacionadas con niveles elevados de triglicéridos.

Nuevos estudios

Los hallazgos de laboratorio sentaron las bases para un estudio de fase 1 aleatorizado y controlado con placebo en adultos sanos. Los participantes recibieron TLC-2716 durante 14 días en una dosis única diaria. El ensayo se centró primero en la seguridad y la tolerabilidad, y los autores informan que el fármaco cumplió con estos criterios de valoración principales.

Pero incluso este breve ensayo tuvo efectos claros: los participantes que recibieron dosis más altas de TLC-2716 mostraron descensos notables en los triglicéridos y el colesterol remanente. Con las dosis más altas de TLC-2716 (12 mg), los triglicéridos disminuyeron hasta un 38,5 por ciento, mientras que el colesterol remanente posprandial (después de comer) se redujo hasta un 61 por ciento. Esto ocurrió a pesar de que los participantes comenzaron con niveles de lípidos relativamente normales y sin el uso de otros fármacos hipolipemiantes.

El tratamiento también aceleró la depuración de triglicéridos al reducir la actividad de dos proteínas que normalmente la ralentizan, ApoC3 y ANGPTL3. Al mismo tiempo, el estudio no detectó reducciones en la expresión de ABCA1 y ABCG1 en las células sanguíneas, genes utilizados aquí como marcadores vinculados al transporte inverso del colesterol.

Los resultados del ensayo muestran que la reducción selectiva de la actividad de LXR en el hígado y el intestino mediante TLC-2716 podría ofrecer una nueva vía, complementaria a otros enfoques, para abordar los niveles altos de triglicéridos y los trastornos metabólicos relacionados.

Los datos de la fase 1 respaldan la realización de más pruebas clínicas en estudios de fase 2, incluyendo en personas con hipertrigliceridemia y MASLD. Se necesitarán ensayos más amplios, pero, por ahora, el concepto cuenta con su primera prueba de concepto en humanos.