Diseñan unas nanopartículas que administran una quimioinmunoterapia innovadora contra el cáncer

Investigadores de la Universidad de Pittsburgh (Estados Unidos) han diseñado nanopartículas que combaten el cáncer y que administran conjuntamente un fármaco de quimioterapia y una nueva inmunoterapia, según un nuevo estudio publicado en la revista ‘Nature Nanotechnology’.

El nuevo enfoque de inmunoterapia silencia un gen que los investigadores descubrieron que estaba implicado en la inmunosupresión. Cuando se combinó con un fármaco quimioterapéutico existente y se empaquetó en diminutas nanopartículas, la terapia redujo los tumores en modelos de ratón de cáncer de colon y páncreas.

«Nuestro estudio presenta dos aspectos innovadores: el descubrimiento de una nueva diana terapéutica y un nuevo nanotransportador muy eficaz para la administración selectiva de fármacos inmunoterapéuticos y quimioterapéuticos», destacael autor principal, el doctor Song Li, profesor de ciencias farmacéuticas de la Facultad de Farmacia de Pitt e investigador del Centro Oncológico Hillman del UPMC.

«Me entusiasma esta investigación porque es altamente traslacional –reconoce–. Todavía no sabemos si nuestro enfoque funciona en los pacientes, pero nuestros hallazgos sugieren que hay mucho potencial».

La quimioterapia es uno de los pilares del tratamiento del cáncer, pero las células cancerosas residuales pueden persistir y provocar una recaída del tumor. En este proceso interviene un lípido llamado fosfatidilserina (PS), que suele encontrarse en la capa interna de la membrana de la célula tumoral, pero que migra a la superficie celular en respuesta a los fármacos de la quimioterapia. En la superficie, la PS actúa como inmunosupresor, protegiendo a las células cancerosas restantes del sistema inmunitario.

Los investigadores de Pitt descubrieron que el tratamiento con los fármacos de quimioterapia fluorouracilo y oxoplatino (FuOXP) provocaba un aumento de los niveles de Xkr8, una proteína que controla la distribución de la PS en la membrana celular. Este hallazgo sugirió que el bloqueo de Xkr8 impediría a las células cancerosas desviar la PS a la superficie celular, lo que permitiría a las células inmunitarias eliminar las células cancerosas que quedaran después de la quimioterapia.

En un estudio independiente publicado recientemente en la revista ‘Cell Reports’, la doctora Yi-Nan Gong, profesora adjunta de inmunología en Pitt, también identificó a Xkr8 como una nueva diana terapéutica para potenciar la respuesta inmunitaria antitumoral.

Li y su equipo diseñaron unos fragmentos de código genético denominados ARN de interferencia corto (ARNi), que cierran la producción de proteínas específicas, en este caso, la Xkr8. Tras empaquetar el ARNsi y el FuOXP en nanopartículas de doble acción, el siguiente paso fue dirigirlas a los tumores.

Las nanopartículas suelen ser demasiado grandes para atravesar los vasos sanguíneos intactos de los tejidos sanos, pero pueden llegar a las células cancerosas porque los tumores a veces tienen vasos poco desarrollados con agujeros que les permiten el paso. Sin embargo, este método para dirigir las nanopartículas a los tumores es limitado porque muchos de ellos no tienen agujeros lo suficientemente grandes como para que las nanopartículas puedan pasar.

«Como un transbordador que lleva a la gente de un lado a otro del río, queríamos desarrollar un mecanismo que permitiera a las nanopartículas cruzar vasos sanguíneos intactos sin depender de los agujeros», explica Li.

Para desarrollar dicho transbordador, los investigadores decoraron la superficie de las nanopartículas con sulfato de condroitina y PEG. Estos compuestos ayudan a que las nanopartículas se dirijan a los tumores y eviten el tejido sano al unirse a los receptores celulares comunes tanto en los vasos sanguíneos como en las células tumorales y prolongar el tiempo de permanencia en el torrente sanguíneo.

Al inyectarlas en ratones, alrededor del 10% de las nanopartículas llegaron al tumor, lo que supone una mejora significativa respecto a la mayoría de las plataformas de nanotransporte. Un análisis anterior de las investigaciones publicadas reveló que, por término medio, sólo el 0,7% de las dosis de nanopartículas alcanzan su objetivo.

Las nanopartículas de doble acción redujeron drásticamente la migración del inmunosupresor PS a la superficie celular en comparación con las nanopartículas que contenían únicamente el quimiofármaco FuOXP.

A continuación, los investigadores probaron su plataforma en modelos de ratón de cáncer de colon y páncreas. Los animales tratados con nanopartículas que contenían tanto FuOXP como ARNsi tenían mejores microambientes tumorales con más células T que combatían el cáncer y menos células T reguladoras inmunosupresoras que los animales que recibieron dosis de placebo o de FuOXP.

Como resultado, los ratones que recibieron las nanopartículas de siRNA-FuOXP mostraron una drástica disminución del tamaño del tumor en comparación con los animales que recibieron las que llevaban sólo una terapia.

Según Li, el estudio también apunta a la posibilidad de combinar las nanopartículas de FuOXP-siRNA con otro tipo de inmunoterapia denominada inhibidores de puntos de control. Los puntos de control inmunitario, como el PD-1, actúan como frenos del sistema inmunitario, pero los inhibidores de puntos de control actúan para liberar los frenos y ayudar a las células inmunitarias a combatir el cáncer.

Los investigadores descubrieron que las nanopartículas FuOXP, con o sin siRNA, aumentaban la expresión de PD-1. Pero cuando añadieron un fármaco inhibidor de la PD-1, la terapia combinada tuvo mejoras drásticas en el crecimiento del tumor y la supervivencia en ratones.

Con la vista puesta en trasladar su novedosa terapia a la clínica, el equipo busca ahora validar sus hallazgos con experimentos adicionales y evaluar más a fondo los posibles efectos secundarios.