Hito oncológico: logran que la terapia CAR-T sea ‘indestructible’ por células tumorales de leucemia

En un avance revolucionario en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B), ha dado con una terapia experimental que podría mejorar significativamente la eficacia de la terapia CAR-T. Este se centra en el uso de un señuelo molecular para la proteína TIM-3, un factor clave que permite al tumor apagar las células CAR-T, evitando su acción contra las células cancerígenas.

La leucemia linfoblástica aguda de células B es un cáncer de la sangre muy agresivo. Es el más frecuente en la infancia, pues constituye el 35 por ciento de los tumores pediátricos, pero afecta a personas de cualquier edad.

Aunque la terapia CAR-T ha mejorado de forma significativa su tratamiento, más de la mitad de los pacientes aún sufre recaídas que les dejan con muy pocas opciones terapéuticas. Muchas investigaciones actuales buscan mejorar la efectividad de las CAR-T y una de las incógnitas es entender por qué las células CAR-T dejan de responder a las células de cáncer incluso estando cerca de ellas.

El estudio, publicado en Blood, ha contado con la participación del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y la unidad mixta de Inmunoterapia del Cáncer del Hospital Universitario 12 de Octubre-Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en colaboración con la Universidad de Salamanca, el Hospital Clínic, y otras instituciones de investigación españolas y europeas.

Así, el nuevo estudio desarrollado en modelos animales se ha centrado en examinar la interacción entre el tumor y las células inmunitarias, incluidas las CAR-T. En este análisis, se ha visto que las células de LLA-B pueden aprovecharse de los mecanismos naturales de defensa del organismo, especialmente de los llamados puntos de control inmunitarios.

Estos puntos normalmente funcionan como interruptores de apagado que dicen a las células inmunitarias que dejen de atacar, una vez que la infección o la amenaza han desaparecido. Sin embargo, las células tumorales son capaces de secuestrar este sistema, y evitar así que el sistema inmunitario las ataque.

En el caso de las células de LLA-B, el nuevo trabajo muestra que las células en recidiva de la leucemia tienen unos niveles excepcionalmente altos de galectina-9, un ligando que forma parte del sistema de puntos de control inmunitario.

Por su parte, las células CAR-T expresan niveles altos de TIM-3, un receptor que normalmente interacciona con la galectina-9 para desactivar la actividad del sistema inmunitario. Al parecer, el tumor utiliza esta interacción para apagar las células CAR-T, lo que permite al cáncer seguir desarrollándose.

Con el fin de abordar este problema, los investigadores crearon un señuelo molecular a partir de TIM-3 que es capaz de bloquear la interacción entre el receptor y el ligando e impedir al tumor apagar las célculas CAR-T.

Modificación genética

Las pruebas de laboratorio, con ratones modificados genéticamente con células LLA-B humanas, han arrojado resultados prometedores. Las células CAR-T que producen el señuelo de TIM-3 son más efectivas contra la leucemia y se mantienen a largo plazo en el organismo.

Aunque aún en fase preclínica, esta investigación es un primer paso para mejorar los tratamientos para pacientes con LLA-B, aumentando la efectividad de las CAR-T y reduciendo las recaídas.

Este enfoque también podría allanar el camino para desarrollar células CAR-T acorazadas, y para expandir el potencial de la terapia CAR-T para tratar tumores sólidos en el futuro.