Prueban una nueva estrategia de vacunación para ayudar al organismo a combatir el VIH

Investigadores del Instituto de Inmunología de La Jolla (LJI), en Estados Unidos, han descubierto cómo el sistema inmunitario puede transformarse en una máquina de fabricar anticuerpos capaz de neutralizar el VIH, uno de los virus más escurridizos que existen, según publican en la revista Nature. Este hallazgo es un paso importante hacia el desarrollo de vacunas eficaces y duraderas contra patógenos como el VIH, la gripe, la malaria y el SARS-CoV-2.

Los investigadores pensaban que los linfocitos B (que fabrican anticuerpos) pasaban sólo semanas perfeccionando su armamento contra las amenazas virales. Ahora, la investigación del LJI demuestra que una estrategia de vacunación de «entrega lenta y dosis creciente» puede hacer que las células B pasen meses mutando y evolucionando sus anticuerpos contra el patógeno.

«Esto demuestra que el sistema inmunitario puede hacer cosas realmente extraordinarias si se le da la oportunidad, y que en algunos contextos de vacunas, la paciencia es realmente una virtud», destaca el autor principal del estudio, el profesor del LJI Shane Crotty.

La mayoría de los patógenos, de proteínas desconocidas, resultan extraños para el sistema inmunitario. Cuando las células dendríticas del organismo ven estas proteínas extrañas, envían una señal a las células T «ayudantes» para que empiecen a formar un ejército.

Células B

Las células B reciben la señal de que hay un invasor cerca, y se les muestra un marcador molecular (llamado antígeno) de ese invasor. Las células B quieren fabricar anticuerpos eficaces para neutralizar al invasor, por lo que se dirigen a los centros germinales, unas estructuras microscópicas que se forman en «tejidos linfoides» especiales de todo el cuerpo.

Los centros germinales son fundamentales para luchar contra los patógenos porque ofrecen a los linfocitos B un lugar para mutar y probar sus anticuerpos. Las células B que no mutan y mejoran sus anticuerpos con el tiempo son eliminadas. Los linfocitos B con mutaciones útiles son enviados al cuerpo para hacer la guerra.

«Es realmente una evolución -destaca Crotty-. Este proceso puede funcionar increíblemente bien y dar lugar a anticuerpos que se vuelven mil veces mejores a la hora de unirse al virus». Nadie sabe aún con exactitud por qué se colapsan los centros germinales, pero debe haber algún tipo de señal molecular que deletree el fin.

Para el laboratorio de Crotty, la gran pregunta es cómo conseguir que los centros germinales permanezcan ‘abiertos’ más tiempo. El tiempo es importante porque algunos patógenos sólo pueden ser neutralizados por anticuerpos raros y altamente especializados.

Capa de invisibilidad

El VIH está cubierto por una ‘capa de invisibilidad’ de moléculas de azúcar, y el virus puede cambiar su forma cuando entra en las células que hace que sea muy difícil para las células inmunitarias detectar objetivos antigénicos útiles en el VIH.

Como resultado, los centros germinales empiezan a expulsar células B que producen anticuerpos de «baja afinidad». Estos anticuerpos no pueden unirse y neutralizar el VIH de forma muy eficaz. La estructura cambiante del VIH también puede dar lugar a anticuerpos de «alta afinidad» que pueden unirse con mucha fuerza a los objetivos equivocados.

Crotty cree que los linfocitos B sólo necesitan más tiempo para mutar. «Se necesita mucho tiempo, y muchas divisiones celulares, antes de tener suerte y que finalmente se produzca una de las mutaciones correctas», señala. La idea es que cuanto más tiempo puedan mutar los linfocitos B y perfeccionarse en los centros germinales, más probabilidades tendrán de producir anticuerpos ampliamente neutralizantes contra el VIH.

Durante años, Crotty y sus colaboradores del Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas y Vacunas del LJI y del Consorcio para el Desarrollo de Vacunas contra el VIH/SIDA (CHAVI-ID), dirigido por Scripps Research, han trabajado para resolver las piezas del rompecabezas de la vacuna contra el VIH.

El nuevo estudio arroja luz sobre la importancia de alargar el periodo en el que las células B pueden evolucionar en los centros germinales.

Para el estudio, los colaboradores de la investigación en el Centro Nacional de Investigación de Primates de Tulane vacunaron a monos rhesus cada dos días durante 12 días. La serie de siete inyecciones contenía una «dosis creciente» del antígeno del VIH (la proteína del VIH que querían que el sistema inmunitario aprendiera a atacar).

«Ese patrón imita más una infección natural que una sola inmunización», explica el doctor Harry Sutton, becario postdoctoral del LJI, que fue el primer autor del nuevo estudio junto con el antiguo instructor del LJI, el doctor Jeong Hyun Lee, ahora científico principal del Centro de Anticuerpos Neutralizantes de la IAVI en el Scripps Research.

Respuestas inmunitarias

Los investigadores hicieron un seguimiento de las respuestas inmunitarias examinando los ganglios linfáticos de los monos. Su trabajo reveló que los centros germinales permanecieron activos y las células B siguieron evolucionando durante seis meses después de la serie inicial de siete inyecciones. Como señala Sutton, el estudio debía terminar a los seis meses, pero los centros germinales podrían haber durado aún más si la investigación hubiera continuado.

Los investigadores realizaron un análisis de secuenciación genética para analizar la memoria de las células inmunitarias y la capacidad de unión de los anticuerpos. Descubrieron que los monos a los que se les administró la serie de siete inyecciones, pero que nunca fueron reforzados, tenían una población estable y duradera de anticuerpos contra el VIH después de seis meses.

Estos animales no reforzados también tenían más células inmunitarias (células T auxiliares foliculares) listas para reconocer el antígeno del VIH y lanzar las células B a la batalla. Los animales reforzados tuvieron un segundo «pico» en el número de anticuerpos después de su inyección de refuerzo, pero no terminaron con los mismos anticuerpos de alta calidad.

La estrategia de administración lenta y dosis escalonada había dado sus frutos. Es probable que la gran dosis de antígeno haya hecho que el sistema inmunitario pruebe el virus lo suficiente como para que los centros germinales estén dispuestos a permanecer abiertos y los linfocitos B estén dispuestos a evolucionar durante el mayor tiempo posible para hacer frente a la amenaza percibida.

Cuando se trata de vacunar contra el VIH, parece que el momento oportuno es realmente clave para la protección a largo plazo. Dar refuerzos de la vacuna demasiado pronto puede interrumpir un proceso que ya es eficaz. «Hay que poner en marcha la respuesta inmunitaria y luego dejar que haga su trabajo -apunta Crotty–. Hay que dejar que intente evolucionar con los anticuerpos todo lo que pueda antes de volver con una inmunización de refuerzo».

Régimen de vacunación

Un régimen de 12 días y 7 vacunas sería poco práctico para la mayoría de las personas. «Si se quiere administrar una vacuna contra el VIH a personas en una zona muy afectada por el virus, que es principalmente el África subsahariana, no se puede esperar que la gente acuda cada dos días a vacunarse durante dos semanas», señala Sutton.

El equipo está estudiando ahora si pueden conseguir la misma calidad de anticuerpos con dos vacunas, frente a siete y si pueden diseñar una vacuna de ARNm que provoque la misma evolución de los linfocitos B mediante la producción lenta de antígeno a lo largo del tiempo.

Los centros germinales de larga duración también pueden resultar importantes para combatir la COVID-19. Las investigaciones del laboratorio Crotty sugieren que las células B contra el SARS-CoV-2 siguen evolucionando durante al menos cuatro meses, lo que les da la oportunidad de ser aún más eficaces.