La ‘Estrella de la Muerte’ del cáncer también tiene un punto débil

Investigadores del Centro de Regulación Genómica de Barcelona y el Instituto Wellcome Sanger han identificado los puntos de control de la proteína KRAS. Son un objeto de investigación que ha suscitado mucho interés para el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer porque representan un punto débil hasta ahora desconocido de la enfermedad, y pueden aprovecharse para controlar los efectos de una de las causas más importantes de esta dolencia. Su trabajo acaba de darse a conocer en la
revista científica ‘Nature’.

El gen que produce esa proteína KRAS es uno de los que con más frecuencia aparece mutado en diferentes tipos de cáncer. Se ha identificado en uno de  cada diez casos, pero tiene una prevalencia especialmente alta en las formas más agresivas de la enfermedad, como el cáncer de páncreas y pulmón. En los círculos científicos se conoce a la proteína en cuestión como ‘Estrella de la Muerte’ por su forma esférica y por su aparente falta de puntos débiles en los cuales los medicamentos puedan surtir efecto. Esto recuerda efectivamente a la más infame nave del malvado Imperio en la saga Star Wars. Sin destripar la película, se puede decir que la nave tenía un punto débil.

Así ha sido desde que se descubrió KRAS en 1982

La única estrategia eficaz para controlar la proteína, hasta ahora, ha sido emplear medicamentos que se dirigen a su sistema de comunicación: un serie de señales moleculares que funcionan con un mecanismo remoto de bloqueos y aperturas.

Para controlar una proteína, es necesario tener un compuesto o medicamento que haga las funciones de llave, activando ciertos puntos. También se puede influir en cómo funciona una proteína con una ‘segunda cerradura’ (regulación alostérica) que se encuentre en algún punto de su superficie. Cuando una molécula se une a un punto alostérico hace que la forma de la proteína cambie, lo que puede alterar su actividad y su capacidad de unirse a otras moléculas.

A por la segunda cerradura

Los puntos alostéricos suelen preferirse cuando se va a diseñar un medicamento, entre otros motivos, porque son muy específicos y eso reduce las probabilidades de que haya efectos secundarios. Pueden cambiar la actividad de la proteína de forma sutil, y ofrecen la posibilidad de ajustar sus funciones. Los fármacos que se dirigen a sitios alostéricos suelen ser más seguros y eficaces que los dirigidos a sitios activos.

No obstante, los puntos alostéricos son también muy difíciles de encontrar. Aunque durante décadas se han publicado miles de artículos sobre la estructura de KRAS, solamente hay disponibles dos fármacos basados en ellos (sotorasib y adagrasib). Funcionan uniéndose a un ‘bolsillo’ próximo al sitio activo, haciendo que la estructura alostérica de la proteína cambie y no pueda ser activada.

André Faure, miembro del Centro de Regulación Genómica y uno de los autores de este trabajo, ha declarado: “Ha llevado décadas producir un fármaco contra KRAS, en parte porque nos faltaban instrumentos para identificar puntos alostéricos, así que buscábamos dianas terapéuticas a ciegas; en este estudio demostramos una nueva forma de hacerlo, que permite dibujar mapas de puntos alostéricos de forma sistemática para proteínas completas. Si hablamos del desarrollo de medicamentos, es como encender las luces y descubrir cuántas formas hay de controlar una proteína”.

Cuatro prometedoras dianas

Los investigadores elaboraron un mapa de puntos alostéricos (o sitios alostéricos) usando una técnica que se denomina escaneo mutacional profundo. Crearon más de 26.000 variaciones de la proteína KRAS, cambiando únicamente uno o dos de los ‘ladrillos’ que las componen (aminoácidos) en cada ocasión.

Comprobaron cómo se unían esas variaciones a otras seis proteínas, incluyendo las que son clave para que KRAS provoque cáncer. Usaron  inteligencia artificial para analizar los datos, detectar los puntos alostéricos e identificar la localización de posibles dianas terapéuticas.

Un subgrupo de puntos resultó particularmente interesante porque se encuentran en cuatro bolsillos de fácil acceso en la superficie de la proteína, y representan dianas prometedoras para que se desarrollen nuevos medicamentos que actúen sobre ellos.