«La inmunoterapia farmacológica y con terapia CAR-T logra largas supervivencias en enfermedades de la sangre»

La Dra. Antonia Sampol es médico especialista en Hematología del Hospital Juaneda Miramar, con una trayectoria que se inicia en este centro, pionero a mediados de los años 90 en la medicina privada en el trasplante de médula ósea en enfermedades oncohematológicas. Actualmente comparte su actividad privada con la pública, como jefa de Hematología y de la Unidad de Trasplante de Médula y Células CAR-T, en el Hospital Universitario de Son Espases.

En esta entrevista, la Dra. Sampol explica el avance de las terapias génicas contra los cánceres de la sangre, con el gran salto que ha supuesto la inmunoterapia y las células CAR-T, logrando largas supervivencias e incluso curaciones en pacientes que hasta este momento tenían pronósticos mucho más comprometidos. Juaneda Hospitales realiza, especialmente en este campo de la medicina, diagnósticos genéticos y personalizados, en busca de la mayor eficacia y seguridad para el paciente.

Pregunta.- ¿En qué consiste la inmunoterapia y qué avances supone en las enfermedades hematológicas?

Respuesta.- La inmunoterapia nace, precisamente, del trasplante de médula ósea. La primera inmunoterapia, hace más de 30 años, fue el trasplante alogénico de médula ósea, donde las células de un donante sano, los linfocitos, son lo que atacan al tumor en el paciente. Con esa filosofía se han desarrollado múltiples opciones, tanto contra tumores sólidos como hematológicos (de la sangre), que en estos momentos son ya de gran importancia en el tratamiento contra el cáncer. Los fármacos inmunoterápicos son eficaces si el tumor expresa una proteína sobre la cual dirigir el ataque por parte del sistema inmune natural del propio paciente. Este es también el fundamento del tratamiento con células CAR-T, en el que extraemos linfocitos del enfermo, que procesamos para que ataquen específicamente a un tumor que tiene determinados marcadores. Lo más extendidos son los que van dirigidos al antígeno CD19 en linfomas, leucemias y procesos hematológicos de estirpe linfoide, aunque también se han desarrollado nuevos fármacos y terapias CAR-T para el mieloma múltiple, contra otros antígenos de la célula tumoral. Otros fármacos inmunoterápicos, lo que hacen es desinhibir el sistema inmune y restablecer su función de vigilancia antitumoral.

P.-¿En qué se basaba el tratamiento tradicional de los tumores hematológicos y cómo ha evolucionado?

R.- El tratamiento tradicional siempre ha consistido en la quimioterapia, fármacos que han sido muy efectivos pero que atacan a muchos otros órganos, por lo que tienen efectos secundarios serios. La inmunoterapia, ya sea con anticuerpos monoclonales o biespecíficos o con linfocitos del propio paciente modificados genéticamente (células CAR-T), sin embargo, son terapias dirigidas que van a tratar específicamente las células tumorales, con lo cual los efectos adversos sobre los demás tejidos del organismo son mínimos. Esto permite aplicarla en pacientes de edades más avanzadas, con morbilidades que impedirían, por ejemplo, hacer un trasplante de médula u otra quimioterapia. La inmunoterapia farmacológica, a diferencia de las células CAR-T, también ataca específicamente a una proteína de la superficie del tumor, pero en este caso no se utilizan células (linfocitos) del paciente, sino que se estimula el sistema inmune para que ataque al tumor. Estas terapias dirigidas, mucho más específicas, están mostrando una eficacia espectacular, incluso en tumores quimioresistentes en los que han fallado muchas otras terapias.

P.- ¿Están estas nuevas terapias indicadas para cualquier tipo de paciente?

R.- Hay que conocer la biología del tumor. Dependiendo del tipo de tumor se trataría con unas inmunoterapias u otras. Hay que hacer una personalización de la terapia en cada paciente, según los marcadores que expresa ese tumor. Para la optimización de estos tratamientos es muy importante el diagnóstico. Hemos avanzado mucho en el conocimiento de la biología de los tumores. Sabemos que hay muchos factores alrededor del tumor que hacen que se desinhiba, crezca y dé lugar al cáncer. Si podemos atacar de forma específica estas mutaciones pararemos su crecimiento. Actualmente están en investigación un mayor número de estos tratamientos dirigidos a un gran número de tumores tanto sólidos, como hematológicos.

P.-¿En qué enfermedades hematológicas se han visto más avances con estas nuevas terapias?

R.- Hay múltiples ejemplos. Las primeras enfermedades en la que se desarrolló la terapia CAR-T dirigida contra el antígeno CD19 fueron las Leucemias Linfoblásticas B en niños, consiguiendo curaciones que antes eran impensables. A éstas, le han seguido los linfomas de células B. No obstante, el primer ejemplo de curación con una terapia dirigida se logró hace ya más de dos décadas con la Leucemia mieloide crónica. En este tipo de leucemia, que antes sólo se curaba con el trasplante alogénico de médula ósea, el conocimiento de la mutación driver que origina la enfermedad permitió desarrollar fármacos que inhiben la expresión de esta mutación y consiguen su curación. Recientemente se ha aprobado en España la terapia CAR-T para el mieloma múltiple, una enfermedad que tenía una supervivencia media de tres años, con la quimioterapia estándar. Actualmente, y gracias a estos tratamientos, la terapia CAR-T y la inmunoterapia, tenemos largas supervivencias y hay pacientes que incluso podrían considerarse curados. Nos queda aún por ver los resultados de los nuevos tratamientos que acabamos de incorporar.

P.- Volviendo al origen del problema, ¿por qué el sistema inmune no detecta estos tumores?

R.- Precisamente, una de las múltiples posibles causas que se postulan del desarrollo de cánceres, es que el sistema inmune baja la guardia y permite el desarrollo de tumores. En circunstancias normales e ideales, cuando una célula se sale de su camino habitual el sistema inmune sano la ataca y no la deja prosperar. Cuando el sistema inmune falla y permite que algunas células se aparten del camino programado se pueden desarrollar tumores. Este fallo puede estar condicionado por determinados factores ambientales, como el tabaco, la polución ambiental, etcétera. También pueden ser condicionantes los factores genéticos, las mutaciones que nuestro DNA sufre constantemente durante la vida, sobre todo con el envejecimiento y que facilitan el desarrollo de determinadas enfermedades. Las mutaciones que no se reparan, especialmente al envejecer, se están relacionando sobre todo con tumores hematológicos. Sin embargo el análisis es mucho más complejo y los orígenes de las neoplasias requieren un enfoque más personalizado.

P.- De ahí que cada vez se haga más una medicina personalizada, a la carta.

R.- Así es, cada vez se hace una medicina más personalizada, basada en un estudio completo de todas las características biológicas y genéticas de los tumores y también en la condición física y características del paciente. En mi consulta habitual actualmente es imposible decidir un tratamiento sin realizar un buen diagnóstico, es decir un estudio histológico e inmunohistoquímico preciso junto con una batería de marcadores de mutaciones genéticas determinadas y una adecuada evaluación del paciente, su condición física y comorbilidades. Cada vez es más importante un buen diagnóstico para poder adaptar y adecuar el tratamiento y hacerlo más efectivo. En el diagnóstico es fundamental la detección de las mutaciones genéticas.

«Pacientes de cáncer de pulmón están logrando años de vida hasta hace poco impensables, gracias a la inmunoterapia»

El Dr. Diego Cayuela, oncólogo del Instituto de Oncología de Juaneda Hospitales, en el Hospital Juaneda Miramar, explica los grandes avances que en la lucha contra el cáncer ha supuesto la inmunoterapia, alcanzando supervivencias, expresadas en años de vida y con calidad de vida, en pacientes en los que antes era impensable, aunque no es una terapia para todos los casos. Ante este tratamiento, como en tantos otros contra el cáncer, juega un papel imprescindible la medicina personalizada, que ya desde hace tiempo se hace en Juaneda Hospitales, en busca, como dice el Dr. Cayuela, «del punto débil de cada tumor».

Pregunta.- ¿Qué es la inmunoterapia y cómo puede beneficiar a las personas con cáncer?

Respuesta.- Es un tratamiento indicado para algunos tipos de cáncer, completamente distinto a lo clásico y ya conocido, la quimio o la radioterapia. La inmunoterapia incluye una familia de medicamentos cuyo mecanismo de acción propicia que sea el propio sistema inmune del paciente el que ataque al cáncer, del mismo modo como lo haría con una  infección por un virus o una bacteria.

P.- ¿Y por qué no se da ese ataque de una forma natural?

R.- En condiciones normales, los linfocitos atacarían cualquier agente extraño y lo eliminarían del cuerpo. Eso debería suceder con cualquier célula tumoral. Sin embargo, estas células tumorales tienen capacidad de enmascaramiento, de pasar desapercibidas. El sistema inmunitario no las reconoce, las confunde con una célula sana y no toma ninguna medida contra ellas y eso hace que vayan sobreviviendo.

P.- ¿Y la inmunoterapia desenmascara a esas células?

R.- La inmunoterapia desenmascara a la célula tumoral y propicia que el propio sistema inmunitario la reconozca como lo que es, algo patológico, extraño, que no debería estar ahí, de modo que el propio linfocito la ataca. La inmunoterapia actúa sobre dos proteínas tumorales, la PDL1 y CTLA4, descubiertas por James Allison (EEUU) y Tasuku Honjo (Japón), lo que les valió el Premio Nobel en 2018, que son mecanismos claves que expresa la célula tumoral para pasar desapercibida (también llamados puntos de control inmunitarios o checkpoints inmunes). Cuando el linfocito encuentra la célula tumoral y se une a una de estas dos proteínas, son capaces de dormirlo e impedir que las ataque.

P.- ¿Y cómo funciona?

R.- Hay fármacos que bloquean la proteína PDL1 y otros la CTLA4. Incluso se pueden hacer una combinación de ambos y bloquear las dos proteínas. Estos fármacos quitan el botón de apagado de los linfocitos que tiene la célula tumoral y evitan que se escape de la respuesta inmunitaria. Son fármacos intravenosos que se administran en el hospital de día de los servicios de Oncología de Juaneda Hospitales. En algunos casos pueden sustituir a la quimioterapia y en otros se pueden combinar con ella para mejorar la respuesta tumoral.

P.- ¿Es la inmunoterapia un tratamiento indicado para cualquier tipo de tumor?

R.- No, no se están obteniendo los mismos resultados en todos los tumores. El resultado es muy bueno en cánceres de pulmón, de riñón, de cérvix o en el melanoma, pero no lo es en el de colon o de próstata, por ejemplo. No sabemos por qué hay algunos pacientes que no responden bien, pero estoy seguro que en los próximos años llegará la solución. Haciendo una correcta selección del paciente se pueden conseguir respuestas muy buenas.

P.- ¿Y ante tumores avanzados?

R.- Precisamente, se inició el desarrollo de la inmunoterapia para tumores avanzados, es decir, metastásicos y que no pueden ser ya operados, y es ahí donde más se ha desarrollado. En pacientes con una o dos metástasis podemos incluso aspirar a una curación gracias a la inmunoterapia. En los tumores avanzados, con muchas metástasis, que por desgracia son la mayoría de estos casos , conseguir curaciones completas es, a día de hoy, un reto que no vamos a poder lograr casi nunca, pero lo que sí nos ha aportado la inmunoterapia son supervivencias que hasta hace poco eran impensables, como por ejemplo en muchos casos de cáncer de pulmón avanzados.

P.- ¿Hasta qué punto?

R.- Antes de la llegada de la inmunoterapia el cáncer de pulmón avanzado tenía una expectativa de vida muy pobre, de en torno a 10 o 12 meses. Hoy en día estamos viendo pacientes que han alcanzado supervivencias de 3, 4 o 5 años, algo que hace 10 años era impensable. Y además con buena calidad de vida, con toxicidades muy bajas.

P.- Medicina personalizada, hoy más que nunca…

R.- Así es, ante el cáncer es importante hacer en cada caso una medicina personalizada, algo que en oncología está a la orden del día. Entre quimioterapia, tratamientos biológicos, anticuerpos monoclonales, inmunoterapias, etcétera, tenemos un gran abanico. Cuando estás ante un paciente no eliges al azar, sino que hay una serie de herramientas, como los estudios moleculares y genéticos de las biopsias, que nos permiten detectar mutaciones y proteínas específicas del tumor, todo lo cual nos está diciendo cuál es el punto débil de ese cáncer en ese paciente en concreto. En algunos tipos de cáncer si encontramos, por ejemplo, una alta expresión de PDL1 sabemos que la inmunoterapia le va a ir muy bien, pero si esa expresión es baja habrá que buscar otra herramienta. Y lo mismo con otro tipo de mutaciones. En cánceres como el de pulmón hemos conseguido alargar la supervivencia en parte gracias a la inmunoterapia, pero sobre todo gracias a la personalización que hacemos a día de hoy.