Identifican una nueva clase de quimioterapia más segura y específica contra la leucemia

Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de California en Santa Bárbara (Estados Unidos) ha identificado dos compuestos que son más potentes y menos tóxicos que las actuales terapias de quimioterapia contra la leucemia.

Estas moléculas actúan de forma diferente a los tratamientos estándar contra el cáncer y podrían constituir la base de una clase de fármacos totalmente nueva.

Además, los compuestos ya se utilizan para tratar otras enfermedades, lo que reduce drásticamente los trámites burocráticos para adaptarlos a la leucemia o incluso para recetarlos fuera de indicación, según explican los científicos en un artículo publicado en la revista científica Journal of Medicinal Chemistry.

Los tratamientos de quimioterapia suelen tener efectos secundarios terribles, y no es ningún secreto que los fármacos implicados suelen ser tóxicos tanto para el paciente como para su cáncer. La idea es que, dado que los cánceres crecen tan rápidamente, la quimioterapia acabe con la enfermedad antes de que sus efectos secundarios maten al paciente. Por eso los científicos y los médicos buscan constantemente terapias más eficaces.

«Nuestro trabajo sobre una enzima que está mutada en los pacientes con leucemia ha permitido descubrir una forma totalmente nueva de regular esta enzima, así como nuevas moléculas que son más eficaces y menos tóxicas para las células humanas», explica Norbert Reich, autor correspondiente del estudio.

Todas las células del cuerpo contienen el mismo ADN, o genoma, pero cada una de ellas utiliza una parte diferente de este plan en función del tipo de célula que sea. Esto permite a las diferentes células llevar a cabo sus funciones especializadas sin dejar de utilizar el mismo manual de instrucciones; básicamente, sólo utilizan diferentes partes del manual. El epigenoma indica a las células cómo utilizar estas instrucciones. Por ejemplo, los marcadores químicos determinan qué partes se leen, dictando el destino real de una célula.

El epigenoma de una célula es copiado y conservado por una enzima (un tipo de proteína) llamada DNMT1. Esta enzima garantiza, por ejemplo, que una célula hepática en división se convierta en dos células hepáticas y no en una célula cerebral.

Sin embargo, incluso en los adultos, algunas células necesitan diferenciarse en tipos de células diferentes a las que eran antes. Por ejemplo, las células madre de la médula ósea son capaces de formar todos los tipos de células sanguíneas, que no se reproducen por sí solas. Esto está controlado por otra enzima, la DNMT3A.

Todo esto está muy bien hasta que algo va mal con la DNMT3A, haciendo que la médula ósea se convierta en células sanguíneas anormales. Este es un acontecimiento primario que conduce a varias formas de leucemia, así como a otros cánceres.

Tratamientos tóxicos

La mayoría de los fármacos contra el cáncer están diseñados para eliminar selectivamente las células cancerosas y dejar tranquilas a las sanas. Pero esto es extremadamente difícil, por lo que muchos de ellos son extremadamente tóxicos.

Los tratamientos actuales contra la leucemia, como la decitabina, se unen al DNMT3A de forma que lo desactivan, frenando así la progresión de la enfermedad. Lo hacen obstruyendo el sitio activo de la enzima (esencialmente, su parte comercial) para impedir que realice su función.

Por desgracia, el sitio activo de la DNMT3A es prácticamente idéntico al de la DNMT1, por lo que el fármaco desactiva la regulación epigenética en todos los 30 o 40 billones de células del paciente. Esto conduce a uno de los mayores cuellos de botella de la industria farmacéutica: la toxicidad fuera del objetivo.

Obstruir el sitio activo de una proteína es una forma directa de desconectarla. Por eso el sitio activo suele ser el primer lugar en el que se fijan los diseñadores de fármacos al diseñar nuevos medicamentos, explicó Reich. Sin embargo, hace unos ocho años decidió investigar compuestos que pudieran unirse a otros sitios en un esfuerzo por evitar los efectos fuera del objetivo.

Mientras el grupo investigaba el DNMT3A, se dio cuenta de algo peculiar. Mientras que la mayoría de estas enzimas relacionadas con la epigenética funcionan por sí solas, la DNMT3A siempre formaba complejos, bien con ella misma o con proteínas asociadas. Estos complejos pueden implicar a más de 60 socios diferentes y, curiosamente, actúan como dispositivos de localización para dirigir la DNMT3A hacia el control de determinados genes.

Los primeros trabajos del laboratorio de Reich demostraron que la alteración del complejo mediante mutaciones no interfería en su capacidad para añadir marcadores químicos al ADN. Sin embargo, el DNMT3A se comportaba de forma diferente cuando estaba solo o en un par simple; no era para quedarse en el ADN y marcar un sitio tras otro, lo que es esencial para su función celular normal.

Por la misma época, realizaron un estudio en profundidad sobre las mutaciones presentes en los pacientes con leucemia. Los autores de ese estudio descubrieron que las mutaciones más frecuentes en los pacientes con leucemia mieloide aguda se encuentran en el gen DNMT3A. El equipo tenía ahora una relación directa entre el DNMT3A y los cambios epigenéticos que conducen a la leucemia mieloide aguda.

Reich y su grupo se interesaron por identificar fármacos que pudieran interferir en la formación de los complejos DNMT3A que se producen en las células cancerosas. Obtuvieron una biblioteca química que contenía 1.500 fármacos previamente estudiados e identificaron dos que interrumpen las interacciones de la DNMT3A con las proteínas asociadas (inhibidores proteínicos, o PPI).

Además, estos dos fármacos no se unen al sitio activo de la proteína, por lo que no afectan al DNMT1 que actúa en todas las demás células del organismo. «Esta selectividad es exactamente lo que esperaba descubrir con los estudiantes en este proyecto», dijo Reich.

Estos fármacos son algo más que un posible avance en el tratamiento de la leucemia. Son una clase de fármacos completamente nueva: inhibidores proteínicos que se dirigen a una parte de la enzima lejos de su sitio activo.

Los dos compuestos que el equipo identificó ya se han utilizado clínicamente para otras enfermedades. Esto elimina muchos de los costes, pruebas y burocracia que conlleva desarrollarlos para convertirlos en terapias contra la leucemia. De hecho, los oncólogos podrían recetar estos fármacos a los pacientes sin necesidad de que estén etiquetados.

Sin embargo, todavía hay que entender más sobre este nuevo enfoque. El equipo quiere saber más sobre cómo los inhibidores de la proteína afectan a los complejos DNMT3A en las células sanas de la médula ósea. También hay que aprender más sobre los efectos a largo plazo de los fármacos. Como los compuestos actúan directamente sobre las enzimas, es posible que no cambien las mutaciones subyacentes que causan el cáncer. Esta advertencia afecta al modo en que los médicos pueden utilizar estos fármacos.