Éste fármaco de uso común podría ser clave para potenciar el sistema inmunológico contra el cáncer

La inmunoterapia ha revolucionado la oncología moderna al activar las defensas del propio organismo para atacar los tumores. Los inhibidores de puntos de control inmunitario, que actúan sobre la vía PD-1/PD-L1, han logrado respuestas duraderas en algunos pacientes y despertado esperanzas de un control prolongado del cáncer. Sin embargo, la mayoría de los enfermos solo obtiene beneficios limitados, ya que los tumores suelen adaptarse y encontrar formas de evadir la vigilancia del sistema inmunitario.

En este contexto, los investigadores se centran ahora en entender los mecanismos que subyacen a la resistencia inmunitaria, no sólo dentro del tumor, sino en todo el organismo. Un actor clave en esta resistencia son las pequeñas vesículas extracelulares (VEs). Estas diminutas partículas, liberadas por las células cancerosas, transportan moléculas que debilitan la respuesta inmunitaria, limitando así la eficacia de la inmunoterapia.

Un equipo de la Universidad de Salud de Fujita en Japón, liderado por el profesor Kunihiro Tsuchida y en colaboración con especialistas de Tokio, se propuso investigar cómo PD-L1, una proteína que inhibe la actividad de los linfocitos T, se empaqueta selectivamente en estas vesículas y si este proceso podía ser modulado para mejorar la inmunoterapia. Su estudio, publicado en Scientific Reports, abordó un enigma central: cómo se distribuye PD-L1 en las vesículas liberadas por las células cancerosas y cómo influye esto en la resistencia inmunitaria.

Los científicos identificaron a la ubiquitina similar a 3 (UBL3) como un regulador crucial en la clasificación de PD-L1 dentro de las VEs. Descubrieron una modificación postraduccional de PD-L1 controlada por UBL3, mediante un enlace disulfuro en la cisteína 272 de su región citoplasmática.

Uno de los hallazgos más prometedores fue que las estatinas, ampliamente usadas para reducir el colesterol, inhiben esta modificación de UBL3. Al bloquear UBL3, las estatinas reducen la incorporación de PD-L1 en las vesículas inmunosupresoras, potencialmente potenciando la eficacia de los anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1. Este efecto se observó a concentraciones alcanzables clínicamente y no se debió a toxicidad celular.

El estudio también analizó sueros de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Aquellos que tomaban estatinas mostraron niveles significativamente más bajos de vesículas que contenían PD-L1, especialmente entre los pacientes con alta expresión tumoral de esta proteína. Además, los datos bioinformáticos revelaron que la combinación de UBL3 y PD-L1 se asocia con la supervivencia de los pacientes, subrayando la relevancia clínica de este mecanismo.

En conjunto, estos hallazgos abren la puerta a estrategias terapéuticas combinadas, donde medicamentos ya existentes como las estatinas podrían complementar la inmunoterapia, mejorando la respuesta de los pacientes y superando una de las principales barreras del tratamiento contra el cáncer.