Dr. Ramón Cacabelos: «El Alzheimer se manifiesta a los 60 años, pero 30 años antes destruye el cerebro»

El Dr. Ramón Cacabelos (Cambados, 1955) es uno de nuestros más distinguidos científicos a nivel internacional en el campo de las  Neurociencias, la Medicina Genómica y la Farmacogenética de las enfermedades del Sistema Nervioso Central. Se licenció en Medicina y Cirugía en la Facultad de Medicina de la Universidad de Oviedo. Forjó su carrera profesional en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Osaka (Japón), donde se especializó en Neuropsiquiatría y obtuvo un Doctorado en Ciencias Médicas (Medicina Interna y Psiquiatría)(D.M.Sci). Tiene un segundo doctorado en Medicina y Cirugía (Ph.D.) por la Universidad de Santiago de Compostela, donde fue Profesor de Psiquiatría tras su regreso a España. Posteriormente, obtuvo por oposición la plaza de Profesor Titular en la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid.

Abandonó voluntariamente su cargo vitalicio en la Complutense para fundar EuroEspes y crear el primer Instituto para Enfermedades del Sistema Nervioso Central, que posteriormente se convirtió en el Centro de Investigación Biomédica EuroEspes, sede actual del Centro Internacional de Neurociencias y Medicina Genómica en A Coruña. En 2013, fue nombrado primer Catedrático de Medicina Genómica en España, en su etapa en la Universidad Camilo José Cela, donde además ejerció de Vice-Rector de Investigación y Ciencia; y en 2017 creó la primera Cátedra de Medicina Genómica de Iberoamérica en la Facultad de Medicina de la Universidad Continental de Perú.

Pregunta.-Doctor, es usted un referente internacional en la lucha contra el Alzheimer, la princiapal enfermedad degenerativa de nuestro cerebro. ¿Cuánto es de vital el entendimiento de esta enfermedad, en términos etiopatogénicos, para poder diagnosticarla? 

Respuesta.-Para diagnosticar una enfermedad no siempre tenemos el privilegio de conocer su etiopatogenia, pero para diagnosticarla bien y tratarla eficazmente el conocimiento de la causa primaria es fundamental. En realidad, sólo conocemos el 10% de las causas que originan la inmensa mayoría de las enfermedades que afectan a la especie humana. El Alzheimer no es una excepción, sobre todo si consideramos que es una de las enfermedades más complejas que afectan a nuestro cerebro. Aunque hace más de 100 años que Alzheimer, Kraepelin y Binswanger y otros genios del momento caracterizaron la enfermedad clínicamente, y aunque las ideas pioneras de Alois Alzheimer nunca fueron descartadas del todo, en lo referente a la muerte prematura de las neuronas, a los depósitos de beta amiloide y la presencia de alteraciones del citoesqueleto neuronal representadas por los ovillos neurofibrilares, nuestra concepción actual del Alzheimer es afortunadamente muy rica, pero insuficiente para poder interceptar esa muerte precoz de las neuronas y poder tratarla de forma eficaz.

Actualmente, parece claro que para desarrollar la enfermedad de Alzheimer hace falta tener una predisposición familiar que haga vulnerables a nuestras neuronas para estar condenadas a muerte prematuramente. Hay más de 600 genes en nuestro genoma cuyas mutaciones nos predisponen a que determinados factores medioambientales contribuyan a acelerar la muerte neuronal. La genética, la epigenética, los factores ambientales, las alteraciones vasculares del cerebro y la edad son los elementos convergentes que hacen que las neuronas mueran y aparezcan los fallos de memoria, las alteraciones de la conducta y el declive funcional que arruinan nuestra dignidad cuando dejamos de saber quienes somos.

P.-Hemos asumido, tras 50 años de investigaciones y trabajo, lo relevante que es conocer sus causas y mecanismos y entender cómo se produce la enfermedad. Ahora sabemos también, que hay 30 años de margen para su prevención, entendiendo que a partir de los 60 años ya tenemos los primeros síntomas. ¿Qué nos puede decir sobre este respecto? 

R.-El Alzheimer, aunque se manifiesta a partir de los 60-65 años en casos precoces, realmente está destruyendo el cerebro desde que el cerebro deja de madurar a los 30-35 años de edad en las personas genéticamente predispuestas. Pasan otros 30 años antes de que dé síntomas, después de que miles de millones de neuronas ya se hayan destruido; y es en ese periodo donde tenemos que ser capaces de identificar el riesgo e intervenir profilácticamente para interceptar el proceso neurodegenerativo que destruye a las neuronas. Hoy, esto es posible mediante marcadores genómicos, que identifican los genes defectuosos; biomarcadores epigenéticos, que detectan los genes que se están expresando de forma anómala; determinadas pruebas de neuroimagen -todavía caras y no suficientemente específicas- y algunos incipientes marcadores proteómicos. Identificado el riesgo -prestando especial atención a aquellas familias donde generación tras generación se manifiesta la enfermedad, o en grupos de riesgo, como los que han sufrido accidentes cardio y cerebrovasculares o personas condenadas a consumir fármacos altamente tóxicos durante años- el paso siguiente es implementar protocolos preventivos personalizados de diversa naturaleza, tanto farmacológicos como no farmacológicos, así como la eliminación de factores de riesgo medioambientales.

Esto también es posible hacerlo hoy mediante la farmacogenética, para dar el medicamento adecuado en la dosis precisa con la garantía de no hacer daño, a las personas que requieran una intervención farmacológica. Lamentablemente todavía estamos en el paleolítico de este proceso, pero dando pasos alentadores hacia medidas mucho más eficaces que las que hemos aplicado en los últimos 20 años.

P.-Pero usted es eminentemente científico, con un grupo propio en el Centro Internacional de Neurociencias y Medicina Genómica en Bergondo, A Coruña, donde recibe pacientes de diferentes partes del mundo. Su objetivo es la prevención, basada en la medicina genómica y personalizada. ¿La medicina va exclusivamente por el camino de personalización de los tratamientos?

R.- La Medicina Genómica cubre todas las áreas del conocimiento médico y está revolucionando el propio concepto de enfermedad. Los convencionalismos históricos entienden que sin síntomas no hay enfermedad. Obviamente esto es una falacia que atenta contra la salud y que hay que empezar a erradicar para que la población entienda que la misión de la medicina no sólo es curar la enfermedad sino preservar la salud; y para preservar la salud hace falta poder identificar precozmente los riesgos de enfermedad e intervenir sobre ellos para que el daño no se produzca. Para conseguir esto es necesario entender y asumir que lo ideal es anticiparse al problema; y que, cuando lo haces, el sistema sanitario y las instituciones médicas están en condiciones de dar una respuesta adecuada a tu problema.

En este sentido, los tres grandes objetivos de la Medicina Genómica son: (I) Entender las causas primarias y los mecanismos etiopatogénicos de la enfermedad a nivel molecular. Esto empieza a ser posible gracias a la genómica estructural y funcional, la epigenética, la transcriptómica, la proteómica y la metabolómica. (II) Poder identificar el riesgo de padecer una enfermedad antes de que dé síntomas, mediante biomarcadores presintomáticos, lo cual permitirá intervenir profilácticamente con programas preventivos adaptados a los riesgos y condiciones específicas de cada persona; y poder diagnosticar una enfermedad que ya ha dado síntomas con marcadores fiables. Los síntomas no bastan, pues un mismo fenotipo (cuadro clínico) puede estar causado por factores patogénicos muy diferentes. (III) La instauración de tratamientos personalizados basados en la farmacogenética. Es lamentable que en los países desarrollados el mal uso de fármacos se haya convertido en el tercer problema de salud, con un 10% de hospitalizaciones en personas mayores de 50 años. Hemos convertido al fármaco -un potencial elemento curativo- en un arma lesiva, que daña nuestra salud cuando se administra a granel, sin adaptarse a la idiosincrasia genómica de cada persona.

Hoy, la farmacogenética nos permite definir el perfil farmacogenético de cada uno de nosotros y saber qué fármacos podemos usar y que fármacos debemos evitar. Cuando analizamos el genoma de la población español -igual que cualquier otra población caucásica- descubrimos que solo un 25% de la población es metabolizadora normal para un 60% de los fármacos de uso común; lo cual quiere decir que cuando damos fármacos a granel, desconociendo el perfil farmacogenético individual de la persona que tratamos, en más del 60% de los casos o no hacemos nada o hacemos daño.

P.-Entonces, ¿se podría considerar que con los diagnósticos actuales ya llegamos tarde?

R.-En el 80% de las patologías del adulto, incluido el Alzheimer, la enfermedad está dañando nuestro organismo dos o tres décadas antes de dar síntomas y cuando la enfermedad se manifiesta el daño ya está consolidado; por lo tanto, cuando hay síntomas el daño ya está hecho. Esto es aplicable a los tres grandes bloques patogénicos (corazón, cáncer, cabeza), que representan el 80% de la morbimortalidad mundial.

Consecuentemente, lo que debe buscar la medicina del presente y del futuro es un diagnóstico precoz, preferentemente en fases presintomáticas, para poder evitar el daño. Esto hoy es una quimera; requiere educación, cambio de mentalidad y tecnologías diagnósticas fáciles de aplicar para que puedan popularizarse en el quehacer médico diario. Mientras tanto, la medicina y los profesionales de la salud deben abrirse a la introducción de todas las tecnologías genómicas y moleculares que les permitirán hacer una medicina mucho más eficaz sin tener que renunciar al componente humano y sensible que debe acompañar a todo acto médico.

La medicina personalizada no deshumaniza; es la más humana, porque piensa en el individuo como entidad única, no como manada a la que se le aplica el protocolo que impone la costumbre, la industria o la administración. La Medicina Genómica da relevancia al paciente y al médico que tiene que gestionar un conocimiento privilegiado sobre su paciente. Como principio, cuanto más precoz sea el diagnóstico más posibilidades hay de ayudar al enfermo. En el caso del Alzheimer, más del 30% de los diagnósticos son dudosos y llegan tarde.

P.-En estos momentos, las vacunas parecen la gran panacea del mundo occidental, son la gran esperanza; ya sea para el cáncer como para el Alzhéimer… Su grupo trabaja en una de esas vacunas, ¿en qué punto se encuentra en estos momentos?

R.-Nunca habrá una vacuna universal válida para todos. El ser humano es una entidad única, con perfiles genómicos diferentes. En el caso del Alzheimer todas las vacunas desarrolladas hasta ahora -incluida la nuestra, la EB-101- se han dirigido a limpiar los depósitos de beta-amiloide o a interceptar su formación. De esta modalidad de vacunas -como las recientemente aprobadas por la FDA- solo se beneficiará un 5-10% de la población (especialmente quien pueda pagar los 40.000$ o más que cuesta hoy el tratamiento anual, necesario durante años). Dentro de la población Alzheimer, hay un 10-20% de personas a las que esas vacunas hacen daño y causan lesiones cerebrales añadidas, de tipo neuroinflamatorio y/o cerebrovascular. Por lo tanto, hoy ya se está cuidando la selección de casos con marcadores genómicos -como el gen APOE- para predecir quién va a responder, quien no y quien va a empeorar.

Las nuevas vacunas que estamos desarrollando y que se desarrollarán en el futuro irán dirigidas a grupos concretos con perfiles genómicos específicos. De lo contrario, volveremos a estar otros 20 años sin un avance significativo en el tratamiento del Alzheimer; y, en cualquier caso, sea la molécula que sea, sea la vacuna que sea, siempre debe personalizarse su uso, para evitar efectos secundarios y para evitar gastos innecesarios. En nuestro caso, estamos trabajando en un nuevo producto preventivo, extraído del cerebro, para mantener la supervivencia neuronal y evitar la muerte prematura de las neuronas, con un 80% de eficacia en modelos transgénicos.

P.- Por cada año que se pudiera retrasar esta enfermedad, la prevalencia en nuestro país caería un 30%, es decir, cada retraso, cada prevención o diagnóstico precoz, sería un logro global de gran valor. 

R.-Así es. Un diagnóstico precoz permitiría actuar preventivamente sobre los factores de riesgo que dañan al cerebro, sean de naturaleza endógena (genómica, epigenética) o de naturaleza exógena (tóxicos, hábitos, etc). Y por cada año de vida funcional que ganemos, no solo estaríamos reduciendo la prevalencia de la enfermedad sino que estaríamos mejorando la calidad de vida, el bienestar de las familias, al tiempo que disminuiríamos el gasto público, tanto en medicamentos innecesarios (que representan un 10% de los costes directos de la enfermedad) como en el gasto sociofamiliar (que supone más del 60% del coste de la enfermedad, en horas de trabajo perdidas, renuncia al desarrollo profesional de familiares o costes custodiales tanto en casa como en instituciones).

P.-Actualmente, se emplean tres biomarcadores para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer, pero si conseguimos ampliar el perfil farmacogenético de los 600 genes que conocemos de la patología, ¿los medicamentos personalizados se acercarían a su diana de manera más precisa?

R.-La farmacogenética cubre 5 categorías de genes: (I) genes patogénicos, esos más de 600 genes cuyos defectos contribuyen a la neurodegeneración del cerebro; (II) genes mecanísticos, que tienen que ver con el mecanismo de acción de cada fármaco; (III) genesmetabólicos, que son los responsables de que un fármaco se metabolice adecuadamente en el hígado o en otros tejidos y se elimine correctamente por el riñón; (IV) genes transportadores, que son los que permiten que el fármaco atraviese la barrera hematoencefálica y puedan penetrar en el cerebro; muchos casos de enfermedades cerebrales apellidadas como resistentes (pongamos por caso la depresión o la epilepsia) no son resistentes porque no respondan a los medicamentos que se prescriben sino que mutaciones en los genes transportadores impiden que el fármaco penetre en el cerebro y haga su efecto en las células diana; esto también es frecuente en el cáncer; y (V) genes pleiotrópicos, que se activan en múltiples rutas metabólicas, cuando un medicamento penetra en el organismo, e influyen en que un fármaco funcione o no funcione.

Así, el perfil farmacogenético de cada persona debe cubrir estas categorías de genes. Hoy día disponemos de un sistema bioinformático inteligente, llamado Mylogy (www.mylogygenomics.com) que cubre gran parte de este espectro genómico y nos permite conocer qué tipo de fármacos podemos dar a un paciente y que medicamentos debemos evitar para no hacer daño.

P.- Para finalizar, ¿qué cambios en genómica prevé que se pueda desarrollar en la próxima década?

R.-En la próxima década vamos a experimentar una auténtica revolución conceptual y operativa con enormes avances en genómica y ciencias satélites (epigenética, transcriptómica, proteómica, metabolómica) junto a la inteligencia artificial y la bio-robótica. Toda esta aparente complejidad que representa el nuevo mundo de la genómica, el diagnóstico molecular y la farmacogenómica, va a digitalizarse y automatizarse con la inteligencia artificial para facilitarle la vida al médico, que tiene que interpretar resultados y tomar decisiones terapéuticas. También habrá cambios espectaculares en el desarrollo de nuevas modalidades farmacológicas.

Por otra parte, la química de síntesis irá siendo sustituida por la biotecnología; la edición genética tipo CRISPR (o equivalentes) permitirá corregir errores en genes defectuosos; el silenciamiento genético eliminará el ruido genómico disruptivo causante de patologías sutiles o graves; los fármacos epigenéticos (EpiDrugs) de nueva generación se irán introduciendo gradualmente a medida que seamos capaces de reducir su toxicidad y puede que la epigenética cobre más valor porque, a diferencia de la genética  cuyos defectos son más difíciles de corregir- los errores y aberraciones epigenéticas, que dan lugar a enfermedades graves como el cáncer o la neurodegeneración cerebral, son potencialmente reversibles -para lo cual no siempre hacen falta fármacos sino modificadores ambientales.

Con respecto al Alzheimer, la lucha será más lenta por la complejidad de la enfermedad y por el segmento de la población a la que afecta: los poderes fácticos no tienen interés en los sectores improductivos, que contribuyen a la ruina de los sistemas de salud, aunque pretendan insinuar lo contrario con mercadotecnia política. Con que hubiera un pequeño cambio de mentalidad, con una perspectiva profiláctica, en la que las familias con antecedentes tomasen conciencia de que la identificación del riesgo en fases asintomáticas es posible y la neutralización potencial de la enfermedad, total o parcial, es una tarea factible -dependiendo de en qué momento se actúe-, ya sería un logro muy notable.

Lo más importante es que el mundo tome conciencia de que el Alzheimer no se cura una vez que se manifiesta porque, hoy por hoy -y quizá nunca- las neuronas muertas no pueden resucitar; pero sí se podrá evitar que mueran, si usamos la inteligencia, el sentido común, la responsabilidad individual y el progreso científico; es el único camino para una lucha eficaz contra la neurodegeneración cerebral.