Avance en la esclerosis múltiple: un fármaco en fase III logra retrasar la progresión de la discapacidad

Un ensayo clínico realizado por la Clínica Cleveland (EEUU) con tolebrutinib, un inhibidor oral de la tirosina quinasa de Bruton en fase de investigación, ha mostrado que este fármaco, inicialmente desarrollado para tratar linfomas y trastornos sanguíneos, logra retrasar en un 31% el inicio de la progresión confirmada de la discapacidad (CDP) a los seis meses en pacientes con esclerosis múltiple progresiva secundaria (SPMS) no recurrente.

En España, la frecuencia de la enfermedad ha aumentado progresivamente a lo largo de las últimas décadas, especialmente en mujeres: en 3 de cada 4 pacientes de esclerosis múltiple son mujeres. Los primeros síntomas suele comenzar en personas en torno a los 25- 30 años. Sólo el 5% de los pacientes que sufren esclerosis múltiple debutan antes de los 18 años. La esclerosis múltiple afecta ya a más de 50.000 personas en nuestro país.

Los primeros resultados revisados por pares del ensayo de fase 3 HERCULES se publican en el New England Journal of Medicine y se presentan simultáneamente en una sesión plenaria de ensayos clínicos durante la Reunión Anual 2025 de la Academia Estadounidense de Neurología en San Diego.

Según estos resultados, tolebrutinib demuestra ser un tratamiento eficaz para la esclerosis múltiple secundaria progresiva no activa (EMSP no activa), una forma de la enfermedad que actualmente no cuenta con tratamientos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).

Discapacidad en la esclerosis múltiple

«Este es el primer ensayo clínico que muestra un efecto positivo en el retraso de la progresión de la discapacidad en la EMSP no recurrente, una etapa avanzada de la enfermedad en la que la función neurológica se deteriora gradualmente y la discapacidad progresa de manera imparable», afirma Robert Fox, autor principal del estudio, presidente del Comité Directivo Global de HERCULES y neurólogo del Centro Mellen.

«Los hallazgos destacan el impacto del fármaco en la neuroinflamación crónica del sistema nervioso central, un factor clave en la discapacidad progresiva observada en la esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP)», explica el Dr. Fox. «Este fármaco tiene el potencial de dar lugar a una nueva clase de medicamentos para tratar la EM, la principal causa de discapacidad no traumática en adultos jóvenes».

Incidencia acumulada de progresión

Entre el 23 de octubre de 2020 y el 12 de enero de 2023, el ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo inscribió a 1.131 pacientes de entre 18 y 60 años en 264 centros de 31 países. Los pacientes, que presentaban una progresión documentada de la discapacidad en los 12 meses previos a la evaluación y no habían experimentado recaídas clínicas en los 24 meses previos, fueron asignados aleatoriamente, en una proporción de 2:1, para recibir 60 mg de tolebrutinib oral o un comprimido de placebo equivalente.

En el criterio de valoración principal, la incidencia acumulada de progresión de la discapacidad confirmada a los seis meses fue del 22,6 % en el grupo de tolebrutinib frente al 30,7 % en el grupo placebo, lo que supone una reducción del 31 % en la progresión de la discapacidad con tolebrutinib en comparación con placebo.

Además, el fármaco mostró un efecto positivo en varios de los criterios de valoración secundarios, relacionados con la progresión de la discapacidad y las mediciones por resonancia magnética.»

De esta manera, se observó una reducción similar del riesgo en el tiempo hasta la progresión confirmada de la discapacidad a los tres meses. Además, una mayor proporción de pacientes experimentó una mejoría en la discapacidad con la terapia, con una tasa de mejoría de la discapacidad confirmada a los seis meses del 8,6 %, frente al 4,5 % en el grupo placebo.

Eventos adversos

Las tasas generales de eventos adversos fueron similares entre los grupos de tolebrutinib y placebo, aunque los eventos adversos graves fueron más frecuentes en el grupo de tolebrutinib.

Se observaron niveles de alanina aminotransferasa (ALT), una enzima indicativa de daño hepático, superiores a tres veces el límite superior de la normalidad (LSN) en el 4 % de los pacientes que recibieron tolebrutinib, frente al 1,6 % en el grupo placebo a lo largo del ensayo. Además, se notificaron aumentos de ALT superiores a 20 veces el LSN en el 0,5 % de los pacientes tratados con tolebrutinib, frente al 0 % en el grupo placebo.

Complicaciones hepáticas

Un paciente del grupo de tolebrutinib falleció debido a complicaciones relacionadas con insuficiencia hepática. Es relevante señalar que todos los casos de elevación grave de ALT ocurrieron dentro de los 90 días posteriores al inicio del tratamiento.

Tolebrutinib está actualmente bajo revisión por la FDA. «Si se aprueba, el medicamento probablemente requerirá un monitoreo intensivo de las enzimas hepáticas durante los primeros tres meses de tratamiento, con un monitoreo menos frecuente a partir de entonces», concluye el Dr. Fox.

«Parece que aproximadamente uno de cada 200 pacientes experimentará una elevación grave de las enzimas hepáticas durante los primeros tres meses de uso, por lo que es fundamental un monitoreo cuidadoso, y el medicamento debe suspenderse inmediatamente en aquellos pacientes con elevaciones significativas de las enzimas hepáticas»