¿Qué es el síndrome de vexas, la nueva enfermedad autoinflamatoria?

A finales de 2020 se describió el síndrome VEXAS, como una enfermedad autoinflamatoria causada por variantes poscigóticas en el gen UBA1. Se presenta en varones adultos con fiebre recurrente, artralgias/artritis, condritis auricular/nasal, dermatosis neutrofílica, inflamación pulmonar, trombosis venosas y diferentes tipos de vasculitis. Los análisis muestran una respuesta de fase aguda elevada y anemia macrocítica. Es frecuente la coexistencia de mielodisplasia, y son características las vacuolas citoplasmáticas en precursores mieloides y eritroides en médula ósea, según la revista Elsevier.

Así, el síndrome VEXAS (vacuolas, enzima E-1, ligado a x, autoinflamatorio, somático) hace referencia a una nueva enfermedad autoinflamatoria descrita por primera vez en un estudio publicado en 20201. Este síndrome es debido a una mutación somática adquirida con cambio de aminoácido («missense») en el gen UBA11. El gen UBA1 codifica para la enzima E-1 activadora de la ubiquitina, necesaria para iniciar la ubiquitinación, una modificación postraduccional que regula la señalización intracelular, la degradación de las proteínas y es clave en la autofagia1. Mutaciones somáticas adquiridas (en mosaico) de UBA1 en progenitores mieloides son el origen de esta rara entidad2.

La identificación de nuevas enfermedades con un fenotipo heterogéneo y con manifestaciones clínicas diversas, como son las enfermedades autoinflamatorias, es un reto. En el estudio mencionado, en lugar de agrupar a pacientes con fenotipos similares y estudiar una mutación responsable del cuadro clínico, se realizó el proceso inverso, una aproximación diagnóstica centrada en el genotipo1. Se secuenció el genoma de personas que padecían procesos inflamatorios sistémicos no diagnosticados y/o fiebres recurrentes y se detectó en 25 varones una mutación común en el codón 41 del gen UBA1 del cromosoma X1. Se han identificado, hasta ahora, tres variantes de la mutación, p.Met41Tre, p.Met41Val y p.Met41Leu y, aunque inicialmente solo se había descrito en varones, se ha detectado también en mujeres, como consecuencia de la inactivación de uno de los dos cromosomas X3.

La mayoría de los pacientes de la primera serie descrita presentaban fiebres recurrentes, manifestaciones cutáneas, afectación pulmonar, policondritis nasal o auricular y trastornos hematológicos como anemia macrocítica o síndromes mielodisplásicos1. Además, era característica la presencia de vacuolas en los precursores eritroides y mieloides en la biopsia de médula ósea1. Es probable que a la descripción fenotípica inicial se añadan en un futuro nuevas características clínicas como afectación ocular, gastrointestinal, artralgias o adenopatías3. Los pacientes en los que se detectó la mutación habían sido diagnosticados o cumplían criterios de policondritis recidivante, síndrome de Sweet, poliarteritis nodosa (PAN) o arteritis de células gigantes.

Las manifestaciones dermatológicas son uno de los rasgos clínicos más frecuentes, presentes en más de 80% de los pacientes y precediendo en más de la mitad de los casos a los síntomas sistémicos1,4. Las manifestaciones cutáneas pueden ser similares a las de otras dermatosis ya conocidas, como el síndrome de Sweet, incluyendo pápulas edematosas rosadas o violáceas en cuello y tronco, placas y nódulos eritematovioláceos, livedo racemosa o lesiones vasculíticas similares a la PAN4. A nivel histopatológico, las lesiones cutáneas se caracterizan por la presencia de un denso infiltrado neutrofílico dérmico, con leucocitoclastia variable, infiltración de los vasos y, en algún caso, trombosis venosa. Este infiltrado está constituido por neutrófilos mezclados con precursores mieloides positivos para CD163 (metamielocitos y neutrófilos inmaduros)4. En otros casos, además de la dermatosis neutrofílica, se demostraron hallazgos de PAN3,4. El estudio por secuenciación Sanger para UBA1 en las biopsias sugiere que este infiltrado es clonal y, por lo tanto, las manifestaciones cutáneas son probablemente consecuencia de esta infiltración, más que de un estado autoinflamatorio.

Recientemente, se ha propuesto un algoritmo para detectar la mutación en los pacientes previamente diagnosticados de policondritis recidivante. Dado que es una enfermedad con diversas y frecuentes manifestaciones dermatológicas, sería muy interesante alcanzar un consenso similar para los pacientes varones diagnosticados en los servicios de dermatología de síndrome de Sweet2…