Descubren el mecanismo celular que mejora el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

Un estudio desarrollado en el laboratorio del profesor de la Universidad Pablo de Olavide (UPO), Juan Jiménez, en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD) -centro mixto de la UPO, el CSIC y la Junta de Andalucía-, ha desvelado un mecanismo clave que relaciona la rigidez de las membranas celulares con la acumulación de proteínas mal plegadas y el estrés mitocondrial, factores fundamentales en patologías neurodegenerativas y mitocondriales. Este hallazgo, recientemente publicado en las revistas iScience y Yeasts, abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas basadas en la modulación de la fluidez de las membranas celulares.

Todas las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por un proceso progresivo de degeneración y muerte neuronal en el cerebro y/o otras partes del sistema nervioso central o periférico. Lo que las distingue entre sí son los diferentes grupos neuronales o áreas cerebrales afectadas en cada enfermedad, produciendo síntomas y evoluciones diferentes.

No obstante, algunas enfermedades neurodegenerativas comparten rasgos, tanto de sintomatología clínica como de alteraciones neuropatológicas, que conllevan dificultades para la identificación precisa del diagnóstico. Además, actualmente, no disponemos de herramientas diagnósticas capaces de identificar de forma precisa la mayoría de enfermedades neurodegenerativas que pueden causar diferentes combinaciones de problemas cognitivos y motores, se señala en Fundación Pasqual Maragall. 

Según ha informado Pablo de Olavide en una nota, las enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer o el Parkinson, presentan alteraciones celulares comunes, como el mal plegamiento de proteínas, la disfunción mitocondrial y cambios en la composición lipídica de las membranas celulares. Hasta ahora, la relación entre estos procesos no estaba clara. Sin embargo, el equipo de investigación ha demostrado que la chaperona EMC, un complejo del retículo endoplasmático encargado de insertar proteínas en las membranas celulares, desempeña un papel esencial en la regulación del colesterol (ergosterol en levaduras).

En este proceso es clave la proteína Lam6/Ltc1, cuya función es eliminar el ergosterol sobrante de las membranas celulares. Sin EMC, Lam6/Ltc1 deja de actuar y el ergosterol se acumula, volviendo más rígidas las membranas. «Es como intentar clavar una sombrilla en una roca en lugar de en la arena de la playa. Cuando la membrana es fluida, las proteínas pueden insertarse con facilidad, pero cuando se vuelve rígida, muchas quedan mal plegadas y no pueden cumplir su función», ha explicado Juan Jiménez, catedrático de Genética de la UPO.

POSIBLES APLICACIONES TERAPÉUTICAS

Los experimentos realizados con levaduras deficientes en EMC mostraron que la acumulación de ergosterol endurece las membranas celulares y provoca la retención de proteínas mal plegadas, que terminan desplazándose a las mitocondrias, sobrecargándolas hasta causar su atrofia y pérdida de función respiratoria. Sin embargo, los investigadores descubrieron que estos efectos pueden revertirse mediante dos estrategias: inhibiendo la síntesis de ergosterol con ketoconazol o tratando las células con el emulsionante tween20 (E432), que restaura la fluidez de las membranas.

Dado que EMC y Lam6/Ltc1 son proteínas universales en eucariontes, los resultados de este estudio en levaduras podrían ser extrapolables a células humanas. «Aunque todavía es especulativo, este descubrimiento sugiere que compuestos que modulen la fluidez de las membranas, como ciertos emulsionantes alimentarios o medicamentos que reduzcan el colesterol, podrían tener aplicaciones terapéuticas en patologías humanas causadas por mutaciones en EMC, así como en enfermedades mitocondriales y neurodegenerativas, abriendo una vía inesperada para el desarrollo de terapias innovadoras», ha añadido Juan Jiménez.

Finalmente, la UPO ha destacado que el trabajo forma parte de la tesis doctoral de Modesto Berraquero, codirigida por los profesores del Área de Genética de la UPO Víctor Álvarez-Tallada y Juan Jiménez, y ha sido publicado en iScience.