El Parkinson sabotea el sistema de limpieza de las neuronas: descubren el mecanismo para revertir el daño

Un nuevo trabajo de investigación ha conseguido identificar cómo la proteína llamada alfa-sinucleína, que ya se sabía asociada a la enfermedad de Parkinson, obstruye un mecanismo natural del organismo e impide que las proteínas funcionen correctamente y que los restos celulares sean reciclados. La consecuencia es que los desechos se acumulan y se liberan partículas potencialmente tóxicas al exterior.

Los autores del estudio destacan que este proceso activa una ruta de control de calidad inusual llamada UFMilación, que podría detectarse y servir como un indicador temprano de la enfermedad.

Dando aún un paso más, los investigadores lograron revertir estos efectos dañinos mediante la edición genética o el uso de fármacos que potencian la limpieza de proteínas. Estos hallazgos abren una vía prometedora para desarrollar tratamientos preventivos que actúen antes de que el deterioro cerebral sea irreversible.

El estudio, firmado por expertos de la Universidad de Oxford, en Reino Unido, revela un mecanismo clave por el cual la proteína alfa-sinucleína, uno de los sellos distintivos de la enfermedad de Parkinson, daña las neuronas al bloquear una puerta de enlace celular vital. Los resultados, publicados en la revista científica Nature Communications, ayudan a explicar cómo comienza la enfermedad y destacan un nuevo objetivo potencial para su tratamiento.

Una enfermedad que afecta a más de 10 millones de personas

La enfermedad de Parkinson afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo. Se caracteriza por la acumulación de grupos anormales de la proteína alfa-sinucleína dentro de las células cerebrales, pero los científicos han luchado durante mucho tiempo por comprender exactamente cómo estas formas tóxicas de la proteína hacen que las neuronas funcionen mal y, finalmente, mueran.

Investigadores del laboratorio Tofaris, perteneciente al Departamento Nuffield de Neurociencias Clínicas y con sede en el Instituto Kavli para el Descubrimiento de la Nanociencia, han combinado análisis moleculares avanzados de modelos de células madre humanas de la enfermedad de Parkinson con estudios de tejido cerebral de personas afectadas para investigar las etapas más tempranas del proceso.

Un sistema de reciclaje «averiado»

Los investigadores han descubierto que las formas tóxicas de la alfa-sinucleína se unen a una proteína llamada Sec61A, bloqueando parte de una «puerta de enlace» molecular que ayuda a las proteínas recién formadas a entrar en el centro de procesamiento celular conocido como retículo endoplásmico.

El bloqueo de esta puerta de enlace no activó, en la investigación, la respuesta clásica al estrés celular normalmente asociada con el daño al retículo endoplásmico. En su lugar, las neuronas activaron una vía alternativa de control de calidad, conocida como UFMilación, lo que sugiere que este mecanismo representa un acontecimiento temprano hasta ahora no reconocido en la enfermedad de Parkinson.

Esta puerta de enlace es esencial para garantizar que las proteínas sean entregadas correctamente a los compartimentos celulares donde desempeñan sus funciones. Cuando se bloquea, varias proteínas importantes no logran llegar a los centros de reciclaje de la célula, conocidos como lisosomas.

Sin estas proteínas, los lisosomas se vuelven menos eficaces para eliminar las proteínas no deseadas y otros desechos celulares. A medida que el sistema de reciclaje falla, las neuronas liberan mayores cantidades de alfa-sinucleína en pequeñas partículas rodeadas de membrana conocidas como vesículas extracelulares.

Diagnóstico precoz… y tratamiento

Trabajos anteriores del grupo ya habían demostrado que estas vesículas pueden detectarse en el torrente sanguíneo y podrían servir como biomarcadores de la enfermedad de Parkinson en sus fases tempranas.

Es importante destacar que varias de las proteínas afectadas por este bloqueo están codificadas por genes que ya se sabe que influyen en el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Esto sugiere que la interrupción de esta única vía de transporte de proteínas puede proporcionar una explicación común de cómo diversos factores de riesgo genético contribuyen, en última instancia, al desarrollo de la enfermedad.

El equipo también ha demostrado que reducir los niveles de alfa-sinucleína tóxica restaura el transporte normal de proteínas dentro de las células.

Esto puede lograrse reduciendo la producción de alfa-sinucleína mediante interferencia basada en CRISPR o mejorando la actividad del proteasoma —el principal sistema de eliminación de proteínas de la célula— mediante fármacos ya aprobados para otras enfermedades.