Identifican un biomarcador que podría acelerar los ensayos clínicos para la vacuna preventiva del VIH

Los investigadores han identificado un nuevo biomarcador que parece eficaz como punto final sustituto para predecir de forma fiable la capacidad de los anticuerpos monoclonales ampliamente neutralizantes para prevenir la adquisición del VIH-1, el tipo más común del virus que causa el sida. Los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bnAbs) se definen por su capacidad de neutralizar múltiples cepas virales genéticamente distintas.

Los resultados de este estudio, publicados en la revista Nature Medicine, se basan en los ensayos de prueba de concepto de la Prevención Mediada por Anticuerpos (PMA) publicados en marzo de 2021, que demostraron que un bnAb llamado VRC01 era eficaz para prevenir la adquisición de algunas cepas del VIH, pero no todas.

El 70% de las cepas que circulaban en las regiones donde se realizaron los estudios -África subsahariana, Estados Unidos y Sudamérica-eran resistentes al VRC01, y el informe original no señalaba ninguna diferencia estadística entre los brazos del VRC01 y el brazo del placebo en la prevención general de la adquisición del VIH.

«Un solo anticuerpo monoclonal ampliamente neutralizante del VIH-1, como el VRC01, no será suficiente para proporcionar una alta protección contra la adquisición del VIH-1 porque muchas cepas son resistentes. Por lo tanto, se necesitarán cócteles de bnAb, y aunque hay una rica cartera de estos anticuerpos en desarrollo, primero necesitábamos un biomarcador que nos permitiera comparar los cócteles y seleccionar los mejores candidatos para avanzar a los ensayos de eficacia», explica el doctor Peter Gilbert, investigador de la Red de Ensayos de Vacunas contra el VIH (HVTN) y uno de los co-primeros autores del artículo junto a la doctora Yunda Huang.

Gilbert señala que también debe validarse un biomarcador útil como criterio de valoración sustitutivo para predecir de forma fiable el nivel de eficacia preventiva de un cóctel de bnAb contra el VIH-1. Esto permitiría acelerar la aprobación de diferentes cócteles sin necesidad de realizar largos y costosos ensayos de eficacia.

Según los resultados de este estudio, el biomarcador recién definido, denominado PT80, parece cumplir esos requisitos, ya que predice el título de anticuerpos neutralizantes del 80% de la muestra de sangre de un receptor de bnAb en un momento dado frente a un virus determinado.

«En otras palabras, el PT80 cuantifica el ‘poder de matar’ de un bnAb en una muestra de sangre en un momento dado contra una cepa específica del VIH-1 -resalta el doctor Larry Corey, presidente del protocolo AMP e investigador principal del Centro de Operaciones de Liderazgo de la HVTN–. Nuestro estudio demostró que es probable que el PT80 tenga mucho éxito como biomarcador buscado y punto final sustituto para futuros estudios de anticuerpos monoclonales».

La HVTN y la HPTN esperan aprovechar los resultados de este estudio para planificar y buscar la aprobación de un estudio de eficacia a gran escala de la secuela del AMP.

«Esta investigación pretendía proporcionar datos de validación del biomarcador PT80 para el bnAb específico del VIH-1 VRC01, pero nuestro equipo estudiará más a fondo la validación de este biomarcador para cócteles que no sean VRC01», subraya el autor principal, el doctor Myron Cohen, presidente del protocolo del AMP, investigador principal de la HPTN y director del Instituto de Salud Global y Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Carolina del Norte.

«Una de nuestras prioridades es el estudio de nuevos regímenes de vacunas contra el VIH-1 que, a través del perfeccionamiento iterativo, identifiquen aquellos que induzcan anticuerpos para neutralizar ampliamente la mayoría de las cepas del VIH-1 durante al menos seis a 12 meses después de la vacunación -prosigue-. Este estudio predice que tal vacuna sería eficaz para prevenir la adquisición del VIH-1».

En el documento de los ensayos primarios de la AMP, un biomarcador llamado IC80 pudo medir la susceptibilidad de un virus expuesto al anticuerpo monoclonal administrado en el ensayo. Este ensayo se realiza en un tubo de ensayo con la cepa infectante. Pero el IC80 no contiene información sobre la cantidad de bnAb en la muestra de sangre de un individuo. El PT80 permite analizar las concentraciones de bnAb medidas a lo largo del tiempo.

El estudio codificó el uso por parte de la HVTN/HPTN del PT80 como criterio de valoración primario en estudios clínicos de fase 1 de cócteles de bnAb contra el VIH-1 para clasificar y seleccionar regímenes de bnAb. Mostró resultados similares para el biomarcador PT80 en dos contextos diversos: por un lado, mujeres del África subsahariana en una epidemia del subtipo C del VIH-1, y por otros hombres que tienen relaciones sexuales con hombres y personas transgénero en Perú, Brasil, Suiza y los Estados Unidos en una epidemia predominantemente del subtipo B del VIH-1. Esta replicación en dos poblaciones de estudio y de virus refuerza el uso generalizable de este biomarcador.

Los resultados parcialmente validados de los estudios con primates no humanos muestran que el biomarcador PT80 está relacionado con la eficacia de la prevención de forma similar para los receptores del VRC01 en los ensayos AMP que para los primates no humanos receptores de bnAbs en modelos de desafío al virus. Esto indica que los estudios previos en primates no humanos del VRC01 y otros bnAbs no prometieron en exceso el nivel de protección que se podría alcanzar con el VRC01 en el ensayo de eficacia del AMP.

Se confirmó que el PT80 es un muy buen predictor del título de anticuerpos neutralizantes. El título de anticuerpos neutralizantes se ha utilizado con éxito como criterio de valoración sustitutivo para la aprobación y el uso de vacunas contra muchos patógenos diferentes.

A través de la Red de Prevención de la Covid-19, patrocinada por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de Estados Unidos, los científicos de la HVTN han demostrado que el título de anticuerpos neutralizantes es un criterio de valoración sustitutivo útil para la aparición de la Covid-19 sintomática en los cinco ensayos de eficacia de la vacuna contra la Covid-19 que se han analizado.

Los investigadores prevén que el PT80 desarrollado en este estudio tendrá una utilidad similar en el campo de la prevención del VIH-1.

«Nuestra modelización predice que los bnAbs de triple cóctel contra el VIH-1 disponibles en la actualidad, administrados cada cuatro o seis meses, tendrían una alta eficacia preventiva de aproximadamente el 90%, lo que, una vez verificado en un ensayo de eficacia, es prometedor para la aprobación reglamentaria como nueva modalidad de prevención del VIH-1», señala Huang.

«Las comunidades suelen estar a favor de la diversidad en las opciones de prevención del VIH, reconociendo que una opción no funciona para todos -añade-. Por ejemplo, algunas personas prefieren un bnAb en lugar de una prevención basada en antirretrovirales, como la PrEP, debido a las posibles ventajas en cuanto a seguridad y efectos secundarios».

Todavía hay más de 1,7 millones de nuevos casos al año de VIH en todo el mundo; más de 75 millones de personas han contraído el VIH y más de 32 millones han muerto por enfermedades relacionadas con el sida desde que comenzó la pandemia. La necesidad de una vacuna preventiva contra el VIH segura y eficaz y de otras tecnologías de prevención del VIH sigue siendo tan urgente como siempre.