La investigación que acorrala al cáncer de mama

El cáncer de mama es el tipo de tumor más diagnosticado del mundo. Solamente en España todos los años se diagnostican más de 36.000 mujeres, y anualmente mueren más de 6.700. Las causas más habituales del fallecimiento de las pacientes es que los tumores se extienden (lo que denominamos metástasis) o que dejan de responder a los tratamientos.

Por esta razón, CRIS financia proyectos de investigación que abordan todas las fases del desarrollo y tratamiento del cáncer de mama. Desde su aparición, su diagnóstico, la elección de las terapias, las metástasis o las resistencias a los tratamientos.

El equipo de María Casanova es experto en el sistema inmunitario, particularmente en unas células -llamadas mieloides- que en ocasiones se comportan de manera anormal, dificultan el rechazo del tumor y pueden tener un papel crucial en el desarrollo de las metástasis. Utiliza técnicas de última generación para comprender este proceso, estudiar en profundidad las poblaciones de células mieloides que favorecen la metástasis, y buscarles puntos débiles contra los que utilizar terapias.

Casanova estudia unas células del sistema inmunitario -llamadas neutrófilo- que a veces funcionan anormalmente, patrullan por la sangre, dejan un mensaje en el pulmón y se van. Lo llamativo es que este mensaje facilita que las células tumorales metastásicas que están por la sangre salgan de ella y se alojen en el pulmón, es decir, que generen metástasis en pulmón. Lo interesante es que han encontrado una molécula, lo que llamamos un biomarcador, que parece ser clave en este proceso de mensajería que facilita la metástasis.

Actualmente el equipo de la Dra. Casanova trabaja en comprender los detalles de esta molécula y ya está desarrollando estrategias para interrumpir su funcionamiento. Los resultados de esta investigación tienen un enorme potencial para las pacientes, ya que puede desembocar en tratamientos específicos contra la metástasis, pero también en maneras de identificar de manera temprana a las pacientes con más riesgo de desarrollar metástasis y tratarlas de manera temprana y eficaz.

Anticipación a las resistencias

Ana Ruiz, BioGune, es una joven promesa, lidera un estudio a gran escala de la respuesta y la resistencia del cáncer de mama frente a algunas de las terapias más innovadoras (como el Trastuzumab Deruxtecan), para conseguir que la mayoría de las pacientes puedan responder a los tratamientos.

Ana Ruiz-Saenz, que acaba de retornar después de varios años investigando en Estados Unidos y Países Bajos, está desarrollando estos estudios, que podrían tener un fuerte impacto en el tratamiento de las pacientes de cáncer de mama. Especialmente en este momento, que el Trastuzumab Deruztecan acaba de ser aprobado en España para suministrarse a pacientes de cáncer de mama metastásico.

Cáncer de mama

El doctor Alberto Ocaña y su equipo han creado una estructura que realiza la más avanzada investigación de laboratorio, y la lleva a ensayos clínicos que benefician a pacientes. Aunque aborda el cáncer de manera global, gran parte de sus esfuerzos se centran en el cáncer de mama.

Desde sus inicios se han desarrollado -o se están desarrollando actualmente- 15 ensayos clínicos. En ellos, los pacientes están accediendo a terapias centradas en dos aspectos principales: tratamientos contra cambios en los genes de los tumores de los pacientes o tratamientos con nuevas estrategias de inmunoterapia.

Gran parte de sus investigaciones las dedican a predecir qué pacientes son más adecuadas para recibir los distintos tratamientos. Especialmente tratamientos de inmunoterapia, que, aunque han dado muy buenos resultados en otros tumores metastásicos o avanzados, no siempre son efectivos en el cáncer de mama.

Para ello analizan los genes de los tumores y otras características, como el sistema inmunitario, de las pacientes de cáncer de mama. Han encontrado toda una serie de características que permitirían predecir qué pacientes van a tener mejor pronóstico o cuáles mejorarían más con la inmunoterapia.

Todos estos datos permiten diseñar una especie de huellas dactilares de los tumores, o firmas, que permiten identificar mejor los pacientes que responderán a inmunoterapia. El potencial de estas firmas en la práctica clínica es enorme, y puede ser de gran ayuda para los médicos a la hora de elegir las terapias. Su potencial es tan grande que han patentado algunas de estas firmas y trabajan por llevarlas lo antes posible a la práctica clínica.

Tumores de Mama Hormonopositivos

El doctor Aleix Prat, Galardonado con el Programa CRIS de Excelencia 2024 (que otorga 1.25M para realizar proyectos con gran impacto en el tratamiento del cáncer), realiza grandes esfuerzos en personalizar cada vez más los tratamientos de las pacientes con cáncer de mama. Las clasificaciones clásicas de los tumores de mama no siempre sirven para elegir la terapia más adecuada para cada paciente. Por eso, se dedica a intentar determinar mejor las características de cada tumor, para no dejarlo en una clasificación superficial. Si las clasificaciones clásicas del cáncer de mama sirven para ponerle nombre al tumor, el doctor Prat quiere ponerles todos los apellidos necesarios a los tumores de cada paciente.

Siguiendo esta filosofía, recientemente han conseguido publicar un importante trabajo en la importante revista Nature Communications, una de las más importantes del mundo científico. Han estudiado a qué pacientes es mejor dar un nuevo tratamiento, llamado Partritumab deruxtecan, que aunque es eficaz, no funciona a todas las pacientes que lo reciben. En este trabajo han conseguido determinar que combinando información de los genes de los tumores y otras características como su funcionamiento general, son capaces de predecir mejor las pacientes que responderán a este tratamiento y a personalizar cada vez más las terapias.

Esto se suma a un trabajo que publicaron recientemente también en Nature Communications. En él utilizan una novedosa técnica de secuenciación de ADN del tumor a partir de la sangre (biopsia líquida) para identificar complejas características de los tumores, como el tipo de cáncer de mama, su comportamiento, su agresividad… Los resultados muestran que ese tipo de estudios puede dar información muy relevante e incluso superar en algunos aspectos a las biopsias convencionales (que requieren intervenciones quirúrgicas, frente a la biopsia líquida, que simplemente requiere una extracción de sangre). No solo eso, sino que estos datos abren nuevas vías para conocer nuevos tipos de cáncer de mama y dirigir las terapias de manera cada vez más personalizada.

Puntos débiles de los tumores resistentes

Doctor Atanasio Pandiella, Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca.

El equipo del doctor Atanasio Pandiella es uno de los más experimentados en encontrar mecanismos usados por las células tumorales para escapar al efecto de las terapias, y diseñar maneras de cortar estas vías de escape. Esto es algo esencial, porque la mayoría de las pacientes desarrollan antes o después resistencias a los tratamientos.

Existe un subitipo bastante agresivo, denominado HER2+ porque los tumores suelen tener altos niveles de una molécula llamada HER2. Afortunadamente la investigación ha logrado encontrar diversos tratamientos contra HER2 que combaten la enfermedad. Uno de estos tratamientos es el neratinib. El neratinib lo reciben pacientes que ya se han vuelto resistentes a otras terapias o que ya tienen una enfermedad avanzada. Pese a ser muy efectivo, muchas pacientes también dejan de responder a este tratamiento con neratinib. En un trabajo reciente publicado en la Oncogenesis, los investigadores han utilizado modelos de laboratorio que simulan cómo las células tumorales se vuelven resistentes al neratinib.

Tras un profundo trabajo de análisis han observado que una pieza de la maquinaria interna de las células tumorales (llamada PADI3) parece ser una de las principales causantes de que los tumores se vuelvan resistentes a las terapias como el neratinib. De hecho, han observado que, si atacamos PADI3 en estos modelos de laboratorio, el neratinib vuelve a eliminar a las células tumorales, como si descoectásemos esas resistencias.

Estos resultados son fantásticos, ya que podrían ser claves para mejorar la eficacia de los tratamientos en aquellas mujeres que dejan de responder a las terapias.

Medicina de alta Definición

Doctor Miguel Quintela (CNIO) (metastásico). CRIS participa como entidad colaboradora en un proyecto que busca reunir ingentes cantidades de información para poder, en el futuro, crear simulaciones virtuales de las pacientes -gemelas digitales-, que permitan comparar rápidamente miles de diferentes estrategias y tratamientos diferentes para escoger el más adecuado para cada persona, llevando la personalización de las terapias a su máxima expresión.

Este proyecto, dirigido por el doctor Miguel Quintela del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, recoge enormes cantidades de datos de pacientes, muchos de ellos incluso en tiempo real gracias a wearables, para que luego se puedan integrar mediante herramientas de inteligencia artificial. En este estudio están participando un gran número de mujeres con cáncer metastásico, especialmente de mama, y se espera llegar a las 300.

Los resultados de este estudio, en el que participan CNIO, 12 hospitales y 2 Universidades, serán una importante prueba de concepto de una estrategia que en pocos años podría cambiar la manera en la que entendemos la medicina y la personalización de las terapias contra el cáncer.