Dr. Provencio: «Combinar dos fármacos reduce un 45% la progresión del cáncer de pulmón frente a la quimio»

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en el mundo. Se clasifica principalmente en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) y cáncer de pulmón microcítico; entre el 80% y el 85% de los diagnósticos corresponden a CPNM. Una proporción elevada de pacientes recibe el diagnóstico cuando el cáncer ya se ha extendido más allá de su localización inicial. La prevalencia de mutaciones de EGFR varía entre poblaciones: los metaanálisis estiman aproximadamente un 14% en Europa y alrededor de un 38% en Asia.

MET es un receptor tirosina quinasa que desempeña una función esencial en el desarrollo celular normal. Su sobreexpresión o amplificación puede favorecer el crecimiento tumoral y la diseminación metastásica. Aproximadamente uno de cada tres tumores desarrolla altos niveles de sobreexpresión o amplificación de MET.

SAFFRON es un ensayo global de fase III, aleatorizado, abierto y multicéntrico que compara la combinación de savolitinib (300 mg dos veces al día) y osimertinib (80 mg una vez al día) frente a quimioterapia con dos fármacos basada en platino en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico, mutación de EGFR y sobreexpresión o amplificación de MET cuya enfermedad había progresado tras recibir el inhibidor de EGFR en primera o segunda línea. En el análisis principal se incluyeron 338 pacientes y el estudio se realizó en 230 centros de 29 países de Norteamérica, Europa, Sudamérica y Asia.

Los resultados se han presentado en el Simposio Presidencial del Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) celebrado en Madrid y se han publicado en The New England Journal of Medicine.

Para desgranar estos resultados, OKSALUD entrevista a uno de los expertos que ha participado en el estudio, el doctor Mariano Provencio, jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Puerta de Hierro y presidente del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP).

PREGUNTA.- ¿Qué significa este avance para los enfermos con cáncer de pulmón con mutación EGFR que han dejado de responder al tratamiento habitual con osimertinib y cuántos podrían beneficiarse de esta combinación con savolitinib?

RESPUESTA.- Estamos ante un avance importante porque aborda uno de los principales problemas que tenemos en el tratamiento del cáncer de pulmón: la aparición de resistencias. Osimertinib ha supuesto una mejora extraordinaria para los pacientes con cáncer de pulmón y mutaciones de EGFR. Sin embargo, con el tiempo, muchos tumores desarrollan mecanismos que les permiten escapar del tratamiento.

Uno de esos mecanismos es la activación de otra vía molecular, denominada MET. El estudio SAFFRON demuestra que, cuando identificamos esta alteración, podemos actuar específicamente sobre ella, combinando osimertinib con savolitinib. Aproximadamente entre un 15% y un 25% de los pacientes que progresan con osimertinib pueden presentar amplificación de MET, dependiendo de la población y del método de análisis. Es un ejemplo muy claro de hacia dónde se dirige la oncología: tratamientos cada vez más personalizados, basados en las características biológicas de cada tumor.

P.- Al comparar esta nueva combinación de fármacos frente a la quimioterapia basada en platino, ¿qué ventajas en supervivencia y reducción de efectos secundarios aporta para la calidad de vida del paciente?

R.- Los resultados son especialmente relevantes porque no hablamos únicamente de conseguir que el tumor disminuya de tamaño, sino de retrasar su progresión y mejorar la supervivencia. En el ensayo SAFFRON, la combinación de osimertinib y savolitinib consiguió reducir aproximadamente un 45% el riesgo de progresión o muerte frente a la quimioterapia convencional. Además, los resultados muestran una señal favorable en supervivencia global, con una reducción relativa del riesgo de muerte de aproximadamente un 32%.

Esto es muy importante porque estamos hablando de pacientes cuya enfermedad ya ha progresado después de recibir uno de nuestros mejores tratamientos. En cuanto a la toxicidad, debemos ser rigurosos. La combinación no está exenta de efectos adversos. Puede producir edema, anemia o diarrea, entre otros. De hecho, los acontecimientos adversos graves o de grado elevado no desaparecen con esta estrategia.

La ventaja es que estamos utilizando una estrategia dirigida contra una alteración molecular concreta, evitando inicialmente la quimioterapia convencional en pacientes seleccionados. El verdadero avance es conseguir un mejor control de la enfermedad y una mayor supervivencia mediante un tratamiento dirigido a la biología del tumor.

P.- Uno de los grandes retos en la oncología moderna es que el tumor aprende a resistir a los fármacos. ¿Cómo logra la combinación de osimertinib y savolitinib vencer esa barrera de la mutación MET?

R.- Los tumores son biológicamente muy complejos. Cuando bloqueamos una vía que necesitan para crecer, pueden desarrollar mecanismos alternativos que les permiten sobrevivir. Es algo parecido a lo que sucede cuando cerramos una carretera principal y el tráfico comienza a circular por una vía secundaria.

Osimertinib bloquea la vía de EGFR, pero algunos tumores consiguen escapar activando otra vía, denominada MET. Savolitinib actúa precisamente bloqueando esa segunda vía de señalización.

Al combinar ambos medicamentos, intentamos impedir que el tumor siga creciendo tanto por la vía original como por la vía alternativa que ha desarrollado para resistir al tratamiento. Es importante precisar que no hablamos necesariamente de una mutación de MET, sino fundamentalmente de su amplificación o sobreexpresión, que son mecanismos diferentes.

Este concepto tiene una enorme importancia y puede abrir nuevas posibilidades para abordar las resistencias a los tratamientos dirigidos en otros tumores.

P.- ¿Cuáles son los plazos para que esta combinación sea aprobada y accesible en la práctica clínica diaria de los hospitales?

R.- Los resultados son suficientemente sólidos como para pensar que esta combinación puede convertirse en una nueva opción terapéutica de referencia para estos pacientes. De hecho, ya se ha presentado la solicitud de autorización ante la agencia reguladora estadounidense, la FDA, y la combinación está aprobada en China para una población determinada de pacientes, a partir de otro ensayo clínico. En Europa todavía debemos esperar la evaluación de la Agencia Europea del Medicamento y, posteriormente, los procedimientos nacionales de financiación.

No podemos dar una fecha exacta, pero sería deseable que, si las agencias confirman estos resultados y su balance beneficio-riesgo, el tratamiento pudiera incorporarse a la práctica clínica lo antes posible. Hay otra cuestión que considero fundamental: no basta con disponer de nuevos medicamentos. Tenemos que garantizar que todos los pacientes puedan acceder a las pruebas moleculares necesarias para identificar quiénes pueden beneficiarse.

De nada sirve desarrollar tratamientos dirigidos si después no somos capaces de identificar a los pacientes que los necesitan. Por eso, desde el Grupo Español de Cáncer de Pulmón insistimos en la importancia del diagnóstico molecular y del acceso equitativo a la innovación, independientemente del hospital o de la comunidad autónoma donde sea atendido el paciente.

P.- Participa en este trabajo como presidente del Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP): ¿qué peso ha tenido la investigación y los hospitales españoles en la consecución de este logro internacional de fase III?

R.- España tiene una posición muy destacada en la investigación internacional del cáncer de pulmón. Nuestros hospitales participan habitualmente en los grandes ensayos clínicos que están cambiando el tratamiento de esta enfermedad. SAFFRON es un estudio internacional de fase III que ha contado con centros de numerosos países, entre ellos España.

Esto demuestra la capacidad de nuestros hospitales para participar en investigaciones de gran complejidad científica. Desde el Grupo Español de Cáncer de Pulmón llevamos muchos años trabajando para que la investigación clínica sea una parte esencial de la atención a los pacientes.

Creo que hay algo que debemos destacar: España no puede limitarse a incorporar los avances que se producen en otros países. Tenemos capacidad científica, investigadores y hospitales para contribuir directamente a generarlos. Y eso es precisamente lo que estamos haciendo.

Nuestra aspiración es que España no sea solamente un país que utiliza los nuevos tratamientos contra el cáncer, sino uno de los países que contribuyen decisivamente a desarrollarlos. Y para conseguirlo necesitamos seguir apoyando la investigación clínica independiente, la colaboración internacional y el trabajo de los grupos cooperativos como el GECP.