Dr. Jordi Monés: «Por la microbiota es posible influir en la progresión de la degeneración macular»

España lidera un estudio que se presenta como el “gran avance mundial” en el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), que causa ceguera y es incurable por el momento. Lo hace con el doctor Jordi Monés como investigador al frente y con Igen Biolab Group, un laboratorio biotecnológico con sede en Suiza, a través de su sede principal en I+D, localizada en Tres Cantos (Madrid). No existen tratamientos para esta enfermedad que causa la pérdida progresiva de la visión, por lo que esta investigación podría ser un gran avance para paliar una enfermedad que afecta a unas 700.000 personas en España.

El Dr. Monés es doctor en Medicina, oftalmólogo, especialista e investigador en mácula y vitreorretina. Es director del Instituto de la Mácula y de la Barcelona Mácula Foundation y del Institut de la Màcula. Es el principal investigador de un estudio piloto que se está llevando a cabo con uno de los productos del laboratorio biotecnológico Igen Biolab Group para evaluar la progresión de la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE) y la respuesta a la suplementación con postbióticos en pacientes con esta patología.

Igen Biolab Group está centrada en el estudio del impacto de la microbiota en la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades metabólicas, autoinmunes o degenerativas. “En este ensayo clínico piloto, el ‘Estudio REVERS’, buscamos la prueba de concepto que a través del impacto en la microbiota, y su papel en el epigenoma, es posible influir en la progresión de las formas intermedias de alto riesgo de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), y de esta manera frenar su progresión a fases más avanzadas, las cuales tienen un impacto devastador en la visión de los pacientes”, sostiene el doctor Monés.

La DMAE es la principal causa de ceguera legal en personas de más de 50 años en los países desarrollados. “La DMAE es una verdadera epidemia creciente, sufriéndola alrededor del 20% de las personas de 85 años. Actualmente, afecta al 8,7% de la población mundial, con una estimación de 196 millones en 2020, aumentando a 288 millones en 2040”, recalca el investigador.

nuestro estudio es pionero a nivel mundial, y una gran oportunidad para estos pacientes, porque , por un lado, disponemos de una terapia (postbióticos) y, por otro lado, en colaboración con investigadores de City University of London, hemos introducido pruebas funcionales muy sofisticadas computerizadas diferentes a las convencionales que nos permiten detectar mínimos cambios en la visión de conos y bastones, visión de colores, sensibilidad al contraste o microperimetria en un plazo de 1 y 2 años.

Actualmente, según explica el doctor en entrevista a OKSALUD, no existen tratamientos para esta enfermedad que causa la pérdida progresiva de la visión, por lo que esta investigación podría ser un gran avance para paliar una enfermedad que afecta a unas 700.000 personas en España. Aún se aceptan pacientes para entrar en este estudio.

PREGUNTA.- Doctor, ¿podemos hablar de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE) como epidemia?

RESPUESTA.- La DMAE es la principal causa de ceguera legal en personas de más de 50 años en los países desarrollados. Efectivamente, la DMAE es una verdadera epidemia creciente, sufriéndola alrededor del 20% de las personas de 85 años. Actualmente, afecta al 8,7% de la población mundial, con una estimación de 196 millones en 2020, aumentando a 288 millones en 2040. La DMAE tiene dos maneras de dañar la fina estructura del tejido retiniano y la consiguiente pérdida grave e irreversible de visión. Por un lado, la formación de vasos sanguíneos anormales que causan exudación y hemorragias, destruyendo la retina, la denominada forma exudativa. Hoy en día se han producido muchos avances para tratar estas formas exudativas. Sin embargo, la otra forma, la atrófica, en la que se producen procesos degenerativos que conducen a la muerte de las células, tiene un avance inexorable y no tiene tratamiento.

P.- Usted y su equipo están trabajando actualmente en un ensayo aprobado con uno de los productos de Igen Biolab Group para investigar la ¿en qué consiste este ensayo?

R.- En este ensayo clínico piloto, el Estudio REVERS, que llevamos a cabo en el Institut de la Mácula conjuntamente con Igen Biolab, buscamos la prueba de concepto que a través del impacto en la microbiota, y su papel en el epigenoma, es posible influir en la progresión de las formas intermedias de alto riesgo de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE), y de esta manera frenar su progresión a fases más avanzadas, las cuales tienen un impacto devastador en la visión de los pacientes.

P.- ¿Por qué este estudio científico se presenta como el “gran avance mundial” para frenar el curso de la enfermedad?

R.- Ha habido muchos ensayos clínicos que han intentado frenar la atrofia, pero han fracasado, ya que una vez se inicia la misma es muy difícil de revertir, por la inercia de los procesos tóxicos degenerativos locales a nivel celular. Por ello es por lo que sería tan importante prevenir o frenar su aparición. Y es aquí donde radica el objetivo principal de este estudio, que se basa en la premisa que el uso de una terapia oral mediante postbióticos podría modular el epigenoma de los pacientes que padecen DMAE y, por lo tanto, frenar el curso de la enfermedad y la aparición de formas tardías. Además, evitando los riesgos asociados de terapias invasivas intraoculares, que, por otra parte, no se han mostrado clínicamente eficaces hasta la fecha.

P.- Uno de los fundamentos de su estudio es que “la predisposición genética sólo nos responde en parte a la incidencia, y especialmente, a la progresión y severidad de la DMAE”, en este sentido, ¿cree que la modulación del
microbioma es una de las claves para frenar la progresión de la DMAE?

R.- A pesar de la fuerte evidencia de asociación de la DMAE con 52 variantes genéticas independientes en 34 loci genómicos, involucradas principalmente en la modulación del sistema del complemento, el metabolismo de los lípidos, la matriz extracelular y las mitocondrias, la predisposición genética no explica completamente la ocurrencia de la enfermedad y menos aún de las subvariantes, de la gravedad y de la velocidad de progresión de la misma. Otro componente, la epigenética, podría ayudar a explicar lo que no acaba de explicar la genética, y desvelar algunas de las relaciones entre los factores ambientales y genéticos.
La epigenética se define como el estudio de las modulaciones de la actividad génica que pueden transmitirse a través de divisiones celulares sin implicar la mutación de la secuencia del ADN (ácido desoxirribonucleico).

Las moléculas que están involucradas en estos mecanismos se denominan epigenoma. La epigenética podría explicar cómo el medio ambiente puede inducir cambios relativamente estables en los rasgos o incluso enfermedades, posiblemente heredables durante varias generaciones.
Es bien conocido desde hace tiempo que la DMAE es fruto de la combinación de factores ambientales y factores genéticos. Pero no se sabe cómo los factores ambientales influyen en la enfermedad. La epigenética puede representar en la DMAE el mecanismo a través del cual los moduladores ambientales puedan hacer que se expresen más determinados genes patológicos, y de esta forma desempeñar un papel crucial para determinar la aparición, las vías, la gravedad y la velocidad de progresión.

Durante la última década, el microbioma se ha descubierto que es uno de los más importantes impulsores de la modulación epigenética. En modelos experimentales de uveítis (inflamación intraocular), se ha demostrado que la microbiota intestinal es un desencadenante ambiental para inducir células T autorreactivas e inflamación intraocular. La composición y función de la microbiota se ha asociado tanto a condiciones fisiológicas como a la inmunidad innata y adaptativa, como a procesos patológicos como la enfermedad de Crohn, la diabetes tipo I, la artritis reumatoide, las enfermedades cardiovasculares y el autismo. Con respecto a la DMAE, algunas especies bacterianas de microbiota están aumentadas en muestras fecales de pacientes con DMAE en comparación con controles sanos, y algunos modelos experimentales han sugerido que la disbiosis inducida por dietas ricas en grasas podría contribuir a la respuesta neovascular de la DMAE exudativa.

A medida que se reconoce la asociación con la microbiota patológica y la DMAE, la cuestión planteada es cómo orientar o modular cepas bacterianas específicas. Los antibióticos selectivos podrían ser una opción para tratar la disbiosis asociada a la DMAE, sin embargo, los posibles efectos adversos sistémicos superarían los posibles beneficios de este enfoque. Otra vía terapéutica, al menos teórica, sería el trasplante fecal. Sin embargo, nuevamente, los riesgos graves asociados no justifican este enfoque, especialmente en una población de edad avanzada. Los riesgos de transmisión de ciertos virus, hongos o cepas de Escherichia Coli superan el beneficio potencial pudiendo desencadenar complicaciones muy graves, incluso la muerte. También, la potencial predisposición a nuevas enfermedades por parte del receptor debido al cambio de la microbiota.

Los enfoques terapéuticos más conservadores son los prebióticos (alimentos y productos que favorecen el crecimiento de bacterias), los probióticos (bacterias vivas) o una combinación de ambos. Sin embargo, las posibilidades de efectos adversos no son despreciables, especialmente en pacientes enfermos, inmunocomprometidos o de edad avanzada, además de las limitaciones para controlar el efecto deseado o la supervivencia de las especies administradas.

P.- ¿Cuál es el papel de los postbióticos en todo este proceso de modulación?

R.- Para superar los riesgos, las limitaciones y la dependencia del uso de células bacterianas intestinales vivas, recientemente ha surgido otro enfoque. Los mismos efectos beneficiosos antiinflamatorios, inmunomoduladores, antiproliferativos y antioxidantes , pero evitando los riesgos mencionados anteriormente, se pueden obtener utilizando lisados celulares, también conocidos como postbióticos. Estos beneficios pueden obtenerse al influir en la homeostasis de la microbiota o en las vías metabólicas y de señalización del huésped, afectando así reacciones fisiológicas, inmunológicas, biológicas, neurohormonales, reguladoras y metabólicas específicas.

Los posbióticos incluyen extractos de células, pero sin presencia de estas, sobrenadante de cultivo y pared celular, y se refiere a factores solubles (productos o subproductos metabólicos) secretados por bacterias vivas o liberados después de la lisis (rotura) bacteriana. Dichos factores solubles se obtienen de varias cepas de bacterias; e incluyen ácidos grasos de cadena corta (SCFA), enzimas, péptidos, ácidos teicoicos, proteínas de la superficie celular, vitaminas, y ácidos orgánicos. Por lo tanto, la viabilidad bacteriana ya no es un requisito esencial, brindando una oportunidad de beneficios para la salud al usar un alimento funcional.

Los posbióticos poseen varias propiedades atractivas, como estructuras químicas limpias, parámetros de dosis de seguridad y una vida útil más larga (hasta 5 años, cuando se usan como ingredientes para alimentos y bebidas o como suplementos nutricionales). Se ha demostrado que los postbióticos pueden imitar los efectos de los probióticos sobre la salud, pero evitando la administración de microorganismos vivos, y los riesgos asociados mencionados anteriormente. Por lo tanto, el enfoque posbiótico representa una alternativa más segura para evitar el riesgo relacionado con las bacterias probióticas vivas para el tratamiento de muchas enfermedades.

P.- Este estudio parece muy innovador y una oportunidad para estos pacientes…

R.- Este es un estudio realmente único, ya que hoy en día en todo el mundo apenas existen ensayos clínicos que intenten abordar la enfermedad en este estadio intermedio de alto riesgo de la enfermedad, por lo que no se puede ofrecer nada a estos pacientes para intentar frenar la progresión de la misma. Las razones por la que no existen ensayos para estas formas intermedias de alto riesgo de DMAE grave son fundamentalmente dos: bien sea por no disponer de ninguna terapia, bien sea la dificultad de diseñar un estudio que sea capaz de mostrar diferencias clínicas sutiles pero significativas a corto plazo.

En esta fase, la enfermedad, si bien avanza rápidamente para los pacientes, aún lo hace relativamente lenta cara a tener cambios estructurales o funcionales que sean detectables clínicamente. Por ello, nuestro estudio es pionero a nivel mundial, y una gran oportunidad para estos pacientes, porque , por un lado, disponemos de una terapia (postbióticos) y, por otro lado, en colaboración con investigadores de City University of London, hemos introducido pruebas funcionales muy sofisticadas computerizadas diferentes a las convencionales que nos permiten detectar mínimos cambios en la visión de conos y bastones, visión de colores, sensibilidad al contraste o microperimetria en un plazo de 1 y 2 años.

P.- ¿Cuál es el tratamiento actual para la DMAE?

R.- Actualmente, no existen tratamientos para esta enfermedad que causa la pérdida progresiva de la visión, por lo que esta investigación podría ser un gran avance para paliar una enfermedad que afecta a unas 700.000 personas en España…

Si este estudio clínico muestra resultados positivos, y ensayos multicéntricos posteriores lo confirman, representaría un enorme avance mundial en el tratamiento de una enfermedad que causa ceguera y es incurable por el momento. Algunos resultados preliminares que tenemos son muy prometedores, pero aún es pronto para considerarlos válidos.

Muchos de los pacientes dentro del estudio ya han cumplido un año de tratamiento y siguen un segundo año, sin efectos indeseables. En este momento aún estamos aceptando pacientes para entrar en este estudio.
Además de los beneficios médicos y emocionales para los pacientes, la reducción de la carga socioeconómica al prevenir o mejorar las etapas avanzadas de la DMAE, en los pacientes, en sus familias, o en la sociedad en su conjunto, sería gigante, utilizando una terapia con efectos secundarios mínimos y administrado por una vía de administración fácil y segura.