El inesperado (doble) papel de una proteína para proteger el cerebro del estrés oxidativo

Investigadores estadounidenses firman en la última edición de la revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences (también conocida por las siglas PNAS) un estudio que muestra cómo la proteína biliverdina reductasa A (BVRA) desempeña una función protectora de las neuronas frente al estrés oxidativo y eso además de la producción de bilirrubina, que también depende de ella.

Para llevar a cabo su investigación emplearon ratones modificados genéticamente, en los que se vio cómo la BVRA servía de defensa a las células del cerebro frente al desequilibrio entre los oxidantes y antioxidantes que las protegen. Ese desequilibrio es el estrés oxidativo, una característica común de muchas enfermedades neurodegenerativas, incluyendo el alzhéimer. El mecanismo tiene que ver con otra proteína importante, NRF2, que regula los niveles de proteínas y antioxidantes en las células.

Bindu Paul, profesora asociada de dermatología, psiquiatría y neurociencia en la Universidad Johns Hopkins (Baltimore, Estados Unidos), ha explicado que este nuevo trabajo ha identificado a BVRA como un elemento “esencial” en la defensa celular, «con profundas implicaciones en procesos como el envejecimiento, la función cognitiva y la neurodegeneración».

Según Solomon H. Snyder, de la misma facultad, el papel que desempeña BVRA podría ser en el futuro una diana terapéutica de nuevos medicamentos, diseñados para modular su actividad y ralentizar el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como el mal de Alzheimer.

El papel de la bilirrubina

El estudio que ahora se ha publicado partía de otra investigación previa llevada a cabo con fondos públicos de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), también firmada por investigadores de esta universidad. En aquel experimento, mostraron que la bilirrubina funciona como antioxidante en el cerebro de animales de laboratorio. Más recientemente, una investigación publicada en la revista Science mostraba que el pigmento en cuestión (la bilirrubina tiene un color amarillo) protege el cerebro de los ratones del daño provocado por la malaria.

En el estudio actual, los científicos utilizaron ratones genéticamente modificados para que les faltaran los genes que producen tanto BVRA como NRF2. Ninguno de esos ejemplares sobrevivió, lo que indica que esas proteínas interactúan, y que su funcionamiento conjunto es crucial.

En ratones sin el gen BVRA, la proteína NRF2 funcionaba de forma incorrecta, y sus genes producían menos antioxidantes. En cultivos celulares, el equipo mostró que BVRA y NRF2 están unidas, y eso es lo que regula los genes que protegen las células del cerebro.

Los genes regulados por ambas proteínas incluyen algunos que desempeñan funciones relacionadas con el transporte de oxígeno, las señales inmunitarias y el funcionamiento de las mitocondrias, las unidades que proporcionan energía a las células. Los autores hicieron hincapié en que esta función no requiere que BVRA produzca bilirrubina.

A continuación, crearon mutaciones de BVRA que no podía producir esta sustancia, y observaron que esos ratones seguían siendo capaces de regular NRF2 y de proteger las neuronas.

Chirag Vasavda, investigador en la Universidad de Harvard, que colaboró en el trabajo, ha indicado: «Este estudio muestra que BVRA hace algo más que producir bilirrubina, y que es una molécula integradora de procesos celulares clave que ayudan a proteger las neuronas, y pone de relieve el valor de estos mecanismos a largo plazo».

Para Paul, es importante tener en cuenta que esta función de BVRA puede ser fundamental para la transmisión de señales entre neuronas, un mecanismo que podría aprovecharse para diseñar medicamentos en el futuro.