Resuelto el misterio de la bacteria que causa cáncer de colon

Investigadores del Centro de Oncología Kimmel, el Instituto Bloomberg-Kimmel de Inmunoterapia para el Cáncer y la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins han identificado el ‘eslabón perdido’ en el proceso que hace que la bacteria Bacteroides fragilis (BF) dañe el tejido del colon y promueva la aparición del cáncer. Han pasado quince años desde que se vio que esta bacteria desempeñaba un papel importante en el proceso, pero no se sabía cómo operaba. Hasta ahora.

En un artículo que ha publicado la revista científica Nature, los investigadores explican que la toxina se une a un receptor concreto (claudina-4) antes de causar daños. Cynthia Sears, profesora de inmunoterapia y parte del equipo, ha explicado: «Hemos hecho varios intentos a lo largo del tiempo para identificar el receptor en cuestión. Es un momento emocionante. Entender cómo funcionan las toxinas que producen las bacterias abre las puertas a nuevas formas de abordar la detección y el tratamiento de enfermedades asociadas, incluyendo diarrea, cáncer colorrectal e infecciones del riego sanguíneo».

De hecho, el descubrimiento ya ha permitido el desarrollo de un ‘cebo’ molecular que bloquea los efectos de las toxinas en modelos animales, lo que ofrece una nueva estrategia para evitar que la bacteria dañe el tejido del colon, al menos en teoría.

Una bacteria presente en el 20% de la población sana

B. fragilis puede detectarse hasta en el 20% de la población sana, y tiene la habilidad de inducir inflamación y formación de tumores en el colon. Antes de que se llevara a cabo el estudio que hemos conocido ahora, el equipo de Sears mostró que la toxina producida por esta bacteria desencadena inflamación crónica en el intestino dividiendo una proteína que se llama E-cadherina, y es esencial para el mantenimiento de la barrera protectora del colon. En aquella investigación, explicaron que la acción de la toxina (BFT) promueve la formación de tumores. No obstante, no se vio que atacara directamente a la proteína, y el modo en que funcionaba no quedó claro.

Encontrar el mecanismo tuvo que ver con el uso de la técnica genética CRISPR por parte de Maxwell White, que estaba haciendo su doctorado en el laboratorio de Sears. Junto con Matthew Waldor, de Harvard, emplearon esta técnica y vieron que la clave está en la claudina 4. Eliminándola, BFT no podía unirse a las células, y la E-cadherina permanecía intacta.

«Nos llevó un tiempo hacer que el experimento funcionara, pero una vez que lo conseguimos, estaba claro que la diana era claudina 4», dice White. Sears ha aclarado que la identificación del receptor fue una sorpresa. Repasando los estudios más importantes sobre este tema, no han podido encontrar otra toxina que funcione de esta forma, ya que en su mayor parte no necesitan un receptor adicional antes de unirse a las células.

Un estudio con ratones

Para confirmar que la toxina y el receptor están físicamente unidos, colaboraron con Xavier Gomis y Ulrich Eckhard, del Instituto de Biología Molecular de Barcelona. Ellos fueron quienes ofrecieron la prueba de que es así. A partir de ese punto dieron el paso de probar el funcionamiento de las moléculas en sistemas vivos. Esta parte del estudio se llevó a cabo en la Universidad de Harvard, usando ratones de laboratorio.

Crearon una proteína soluble a modo de trampa y evitaron que la toxina se uniera a células del colon. Esta técnica permitió que los ratones estuvieran libres de daños en el órgano causados por BFT.

Según White, sería posible usar esta estrategia con moléculas pequeñas u otros elementos biológicos para obtener una terapia con propiedades farmacológicas mejoradas. El equipo está investigando en la actualidad cuáles serían las formas más eficaces de bloquear la acción de la toxina.