Descubren las estructuras que contribuyen a la longevidad mediante el reciclaje de la ‘basura’ celular

Investigadores de la Universidad de Pittsburgh, en Estados Unidos, han descrito por primera vez una vía por la que las células reparan los lisosomas dañados, estructuras que contribuyen a la longevidad mediante el reciclaje de la basura celular. Los hallazgos, publicados en la revista Nature, son un paso importante hacia la comprensión y el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la edad impulsadas por la fuga de los lisosomas.

«El daño en los lisosomas es un rasgo distintivo del envejecimiento y de muchas enfermedades, en particular de los trastornos neurodegenerativos como el Alzheimer -afirma el autor principal, el doctor Jay Xiaojun Tan, profesor adjunto de biología celular en la Facultad de Medicina de Pitt y miembro del Instituto del Envejecimiento, una asociación entre Pitt y el UPMC-. Nuestro estudio identifica una serie de pasos que creemos que es un mecanismo universal para la reparación lisosomal, que denominamos la vía PITT como un guiño a la Universidad de Pittsburgh».

Como sistema de reciclaje de la célula, los lisosomas contienen potentes enzimas digestivas que degradan los residuos moleculares. Estos contenidos están protegidos de los daños en otras partes de la célula por una membrana que actúa como una valla de eslabones alrededor de una instalación de residuos peligrosos. Aunque pueden producirse roturas en esta valla, una célula sana repara rápidamente los daños.

Para saber más sobre este proceso de reparación, Tan se asoció con el autor principal, el doctor Toren Finkel, director del Instituto del Envejecimiento y distinguido profesor de medicina de la Facultad de Medicina de Pitt.

Molécula de señalización

En primer lugar, Tan dañó experimentalmente los lisosomas en células cultivadas en laboratorio y luego midió las proteínas que llegaban al lugar. Descubrió que una enzima llamada PI4K2A se acumulaba en los lisosomas dañados en cuestión de minutos y generaba altos niveles de una molécula de señalización llamada PtdIns4P.

«La PtdIns4P es como una bandera roja. Le dice a la célula: ‘Oye, tenemos un problema aquí’ -explica Tan-. Este sistema de alerta recluta entonces a otro grupo de proteínas llamadas ORP».

Las proteínas ORP funcionan como ataduras, prosigue. Un extremo de la proteína se une a la bandera roja PtdIns4P en el lisosoma, y el otro extremo se une al retículo endoplásmico, la estructura celular que participa en la síntesis de proteínas y lípidos.

Lisosoma

«El retículo endoplásmico envuelve al lisosoma como una manta -añade Finkel-. Normalmente, el retículo endoplásmico y los lisosomas apenas se tocan, pero una vez dañado el lisosoma, descubrimos que se abrazaban».

A través de este abrazo, el colesterol y un lípido llamado fosfatidilserina se trasladan al lisosoma y ayudan a parchear los agujeros en el cerco de la membrana.

La fosfatidilserina también activa una proteína llamada ATG2, que actúa como un puente para transferir otros lípidos al lisosoma, el último paso de la reparación de la membrana en la recién descrita vía PITT, o transporte de lípidos y fijación de la membrana iniciada por fosfoinositidos.

«Lo bonito de este sistema es que se sabía que todos los componentes de la vía PITT existían, pero no se sabía que interactuaran en esta secuencia o para la función de reparación del lisosoma -subraya Finkel-. Creo que estos hallazgos van a tener muchas implicaciones para el envejecimiento normal y para las enfermedades relacionadas con la edad».

Enfermedad de Alzheimer

Los investigadores sospechan que en las personas sanas, las pequeñas roturas en la membrana del lisosoma se reparan rápidamente a través de la vía PITT. Pero si el daño es demasiado extenso o la vía de reparación se ve comprometida -debido a la edad o a la enfermedad- se acumulan lisosomas con fugas. En la enfermedad de Alzheimer, la fuga de fibrillas tau de los lisosomas dañados es un paso clave en la progresión de la enfermedad.

Cuando Tan suprimió el gen que codifica la primera enzima de la vía, PI4K2A, descubrió que la propagación de fibrillas tau aumentaba drásticamente, lo que sugiere que los defectos en la vía PITT podrían contribuir a la progresión de la enfermedad de Alzheimer. En futuros trabajos, los investigadores planean desarrollar modelos de ratón para entender si la vía PITT puede proteger a los ratones del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.