Descubren un compuesto capaz de impulsar la regeneración muscular y frenar su deterioro con la edad

Un equipo de científicos de la Universidad de Kyushu (Japón) ha identificado un compuesto capaz de potenciar la acción del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), una proteína esencial para activar la regeneración del músculo. El hallazgo abre la puerta al desarrollo de futuros tratamientos contra la pérdida de masa muscular asociada al envejecimiento. 

El músculo esquelético es uno de los tejidos que más se deteriora con la edad. Este proceso provoca pérdida de fuerza, aparición de cicatrices y acumulación de grasa en el tejido muscular, además de reducir las fibras de contracción rápida, fundamentales para realizar movimientos ágiles y potentes.

La investigación, dirigida por el profesor Ryuichi Tatsumi, de la Facultad de Agricultura de la Universidad de Kyushu, y publicada en la revista Scientific Reports, se centra en el HGF, una proteína que actúa como la señal que pone en marcha la reparación del músculo tras una lesión o un esfuerzo físico.

Cuando el músculo sufre un daño, el HGF activa las denominadas células satélite, las células madre responsables de regenerar las fibras musculares. Sin embargo, con el envejecimiento este mecanismo pierde eficacia.

Cuando el músculo se lesiona o se estimula mecánicamente, el HGF se libera y se une a los receptores c-met de las células satélite —las células madre residentes del músculo esquelético—, activándolas desde su estado de reposo y permitiéndoles proliferar, diferenciarse y contribuir a la reparación de las fibras musculares.

Sin embargo, el envejecimiento puede interferir con este proceso. Trabajos anteriores del equipo demostraron que el HGF sufre un cambio químico llamado nitración, en el que se añade un grupo nitro a dos sitios específicos de la proteína, Y198 y Y250, precisamente la región que el HGF utiliza para unirse a c-met.

Una vez nitrado, el HGF pierde su capacidad de unirse al receptor, como una llave oxidada que ya no encaja en su cerradura. Se cree que esta es una de las causas principales de la atrofia muscular relacionada con la edad y la regeneración deficiente.

«El HGF no necesariamente desaparece con la edad -explica Tatsumi-. Más bien, puede alterarse químicamente después de su producción. Esto nos llevó a preguntarnos si un compuesto con una fuerte capacidad antioxidante podría proteger el HGF, ya sea previniendo la nitración o compensando la pérdida funcional que esta provoca».

El equipo recurrió a dos compuestos a base de azufre conocidos por su potente actividad antioxidante: el trisulfuro de glutatión (GSSSG) y el trisulfuro de ácido lipoico (LASSS). Ambos pertenecen a una clase de moléculas llamadas trisulfuros, que contienen tres átomos de azufre unidos consecutivamente. Su química de azufre y sus propiedades redox inusuales han despertado recientemente interés para el desarrollo farmacéutico.

En los experimentos iniciales, tanto GSSSG como LASSS suprimieron la nitración de HGF en Y198 y Y250. Pero la actividad de unión al receptor no se restauró por completo, por lo que el equipo aumentó la proporción molar de HGF a trisulfuro, de 1:4000 a 1:8000.

A continuación, se produjo una sorpresa. Con esta mayor proporción, la afinidad de unión del HGF a c-met aumentó más del doble en comparación con el HGF no tratado, a la vez que se volvió más resistente a la disfunción inducida por nitración, especialmente en Y198. Esta mejora se observó solo con LASSS; GSSSG no mostró tal efecto.

Cambio de estructura

«Esto superó nuestras expectativas —subraya Tatsumi—. Sabíamos que los trisulfuros tenían diversas funciones biológicas, pero nunca imaginamos que la simple mezcla de HGF con LASSS produciría un efecto tan sorprendente.

«El estudio nos indica que LASSS hace algo más que simplemente neutralizar moléculas reactivas -prosigue. Puede interactuar directamente con HGF e inducir un cambio estructural sutil, creando una forma mejorada de ‘Super HGF’ que se une a c-met con mayor fuerza y existe la nitración».

Para comprobar si este efecto se mantiene en tejido vivo, los investigadores utilizaron un modelo de ratón con atrofia muscular inducida por suspensión de la cola. Los ratones pretratados con LASSS mostraron una nitración significativamente reducida en comparación con los animales no tratados, mientras que el GSSSG no mostró ningún efecto protector, lo que confirma que el efecto protector de LASSS se mantiene en el laboratorio. Se necesitarán más estudios en animales envejecidos para confirmar la eficacia y seguridad de LASSS in vivo.

Los hallazgos podrían abrir nuevas vías para desarrollar estrategias que permitan la recuperación muscular durante el envejecimiento, el reposo prolongado en cama u otras afecciones que impliquen la inactividad muscular.