El talón de Aquiles de las CAR-T contra el cáncer: una proteína que desencadena los efectos secundarios

• Diego Buenosvinos
• Especialista en periodismo de Salud en OKDIARIO; responsable de Comunicación y Prensa en el Colegio de Enfermería de León. Antes, redactor jefe en la Crónica el Mundo de León y colaborador en Onda Cero. Distinguido con la medalla de oro de la Diputación de León por la información y dedicación a la provincia y autor de libros como 'El arte de cuidar'.
• • 10/12/2024 06:40
  • Actualizado: 10/12/2024 06:40

La terapia CART, (llamada así por sus siglas en inglés Chimeric Antigen Receptor T-Cell o receptor de antígeno quimérico de células T), consiste en la utilización de los linfocitos T del propio paciente. A estas células se les introduce, mediante modificación genética, una molécula similar a un anticuerpo que reconoce el antígeno tumoral (una molécula llamada fragmento ScFv) y uno de los receptores de membrana de los linfocitos T. Es por esto que recibe el nombre de receptor quimérico.

Pero como todo tratamiento, uno de los efectos secundarios es el síndrome de liberación de citocinas (CRS): a medida que las células CAR-T se multiplican, estas pueden liberar grandes cantidades de sustancias químicas conocidas como citocinas en la sangre, con lo cual se estimulará la función del sistema inmunológico.

Ahora, un grupo de investigadores del Cancer Center Clínica Universidad de Navarra (CCUN) ha descubierto que las citocinas inflamatorias, unas pequeñas proteínas liberadas tras la activación de las células CAR-T para tratar células tumorales, participan «directamente» en la aparición de efectos secundarios como la citopenia, que es la reducción de alguna o de todas las células sanguíneas maduras que afecta a la generación de glóbulos rojos, blancos o plaquetas.

Este tipo de tratamiento con células CAR-T es un procedimiento de inmunoterapia celular «especialmente indicado» para combatir diferentes tipos de cáncer, especialmente los de carácter hematológico, y consiste en extraer ciertas células inmunes del paciente y modificarlas genéticamente en el laboratorio para dotarlas de herramientas con las que, una vez reinsertadas en el cuerpo del paciente, sean capaces de reconocer y destruir eficazmente las células tumorales, lo que produce buenos resultados a pesar de los efectos secundarios, que se presentan sobre todo en pacientes con mieloma múltiple sometidos a esta terapia dirigida frente al antígeno BCMA, una diana terapéutica que expresan las células tumorales.

«El objetivo de este estudio ha sido entender por qué los pacientes con mieloma múltiple, tratados con terapia CAR-T frente a BCMA, presentan unas citopenias más profundas y prolongadas que pacientes con otras enfermedades tratados de forma similar. Esto nos permitiría adelantarnos y prevenir o mitigar las consecuencias de esta complicación», ha afirmado el investigador principal del Grupo de Terapias Inmunes del Cima Universidad de Navarra, el doctor Juan Roberto Rodríguez, en un comunicado.

El estudio, publicado en la revista ‘Blood Advances’, demuestra que la activación de las células CAR-T en presencia de las células tumorales produce una liberación de citocinas inflamatorias, que participan directamente en las citopenias al afectar la producción de las células hematopoyéticas.

Para ello, los investigadores han realizado un análisis de los datos de 48 pacientes del CCUN con mieloma múltiple refractario y que ha incluido, entre otras cuestiones, la caracterización de la cinética de la citopenia y un análisis de marcadores inflamatorios.

Los resultados han mostrado que la incidencia de la citopenia entre estos pacientes ha sido del 95,7% y que, en el caso de la trombocitopenia -escasez de plaquetas- o de la neutropenia -reducción de los neutrófilos-, ha sido del 57%.

Asimismo, han realizado experimentos en el laboratorio utilizando herramientas de secuenciación masiva, para estudiar los mecanismos moleculares que inducen este efecto.

El director del Área de Terapia Celular de la Clínica Universidad de Navarra, el doctor Felipe Prósper, ha explicado que se ha logrado «dar otro paso más al identificar estas proteínas que tienen un papel central en la toxicidad que se produce como efecto secundario».

«Con estos descubrimientos abrimos la posibilidad a trabajar en neutralizarlas para minimizar sus efectos y proteger la función de las células madre hematopoyéticas», ha añadido.

Efectos secundarios

La terapia de células CAR-T puede ser muy eficaz contra ciertos tipos de cáncer difíciles de tratar, pero en ocasiones pueden generar efecto secundarios graves e incluso aquellos que podrían ser mortales. Debido a ello, la terapia de células CAR-T requiere administrarse en un centro de atención médica especialmente capacitado en su aplicación, y que los pacientes permanezcan bajo minuciosa observación médica durante varias semanas tras haberla recibido. Otros efectos son los siguientes.

Fiebre alta y escalofríos
Dificultad para respirar
Náuseas, vómitos o diarrea intensos
Mareo o aturdimiento
Dolores de cabeza
Latidos rápidos del corazón
Sentir mucho cansancio
Dolores musculares y/o de articulaciones

A medida que los médicos obtienen mayor experiencia con la terapia de células CAR-T, están aprendiendo a reconocer el síndrome de liberación de citocinas (CRS) en sus etapas iniciales, así como la manera de tratarlo. Problemas del sistema nervioso: este tratamiento puede causar en ocasiones efectos graves en el sistema nervioso, lo cual puede resultar en síntomas, como:

Dolores de cabeza
Cambios en la conciencia
Confusión o agitación
Convulsiones
Temblores o agitaciones
Dificultades para hablar y comprender
Pérdida del equilibrio

Debido al riesgo de estos efectos secundarios, por lo general se recomienda a los pacientes adultos que se abstengan de conducir, de operar maquinaria pesada y de realizar cualquier tipo de actividad potencialmente peligrosa durante al menos varias semanas tras haber recibido el tratamiento.

Otros efectos secundarios graves: entre los otros posibles efectos secundarios graves de la terapia de células CAR-T se incluye:

Reacciones alérgicas durante la infusión.
Niveles anormales de minerales en la sangre, como niveles bajos de potasio, sodio o fósforo.
Debilidad del sistema inmunitario, con lo cual se incrementa el riesgo de infecciones de gravedad.
Recuento bajo de células sanguíneas que puede aumentar el riesgo de infecciones, cansancio y sangrado o moretones.

En caso de recibir terapia de células CAR-T, es muy importante informar inmediatamente cualquier efecto secundario al equipo de atención médica, ya que a menudo hay medicamentos que pueden ayudar a tratarlos.