Identifican la proteína clave para ayudar a los tumores a evadir la inmunoterapia

Un estudio dirigido por científicos de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (Suiza) ha descubierto una proteína que desempeña un papel clave para ayudar a los tumores a evadir la destrucción inmunitaria.

La inmunoterapia es un método de vanguardia para tratar el cáncer, que consiste en dirigir el sistema inmunitario del propio paciente contra su tumor. Pero, a pesar de las tasas de éxito, la inmunoterapia se ha topado una y otra vez con un obstáculo difícil de superar: las células tumorales suelen eludir el radar de las células inmunitarias que tratan de destruirlas. Esto, a su vez, conduce a la resistencia al tratamiento, que en muchos casos se beneficiaría de un conocimiento más profundo de los mecanismos que pueden ayudar a sortearla.

La proteína, denominada proteína del retraso mental del cromosoma X frágil (FMRP, por sus siglas en inglés), regula una red de genes y células en el microambiente del tumor que contribuyen a su capacidad de «esconderse» de las células inmunitarias.

Normalmente, la FMRP participa en la regulación de la traducción de proteínas y la estabilidad del ARNm en las neuronas. Pero los investigadores descubrieron que se regula de forma aberrante en múltiples formas de cáncer.

El estudio, publicado en la revista científica ‘Science’, ha abordado la proteína FMRP tras coger la idea de estudios anteriores que mostraban que las células cancerosas que sobreexpresan naturalmente la FMRP son invasivas y metastásicas. Otros estudios demuestran que si, por el contrario, la FMRP no se expresa en las neuronas en desarrollo puede provocar defectos cognitivos (de ahí la parte de «retraso mental» del nombre de la proteína).

Con estas pruebas en mente, los investigadores se pusieron a investigar la expresión de la FMRP en los tumores humanos. A continuación, evaluaron sus funciones promotoras de tumores en modelos de ratón de cáncer y, por último, estudiaron su asociación con el pronóstico de los pacientes de cáncer humano.

El estudio incluyó varios pasos de recopilación de datos. En primer lugar, los científicos realizaron una inmunotinción para la FMRP en tejido de tumores humanos. La mayoría de los tumores dieron positivo, mientras que el tejido normal correspondiente no lo hizo. Esto significaba que la FMRP se expresa de forma específica y elevada en las células cancerosas.

El equipo pasó entonces a la parte principal de su investigación, que consistía en determinar la importancia funcional de la FMRP en esos tumores.

LA FMRP ESTÁ RELACIONADA CON EL SISTEMA INMUNITARIO

Para explorar esto, los científicos desarrollaron líneas de las llamadas células cancerosas «knockout». Las células u organismos «knockout» se modifican genéticamente para que pierdan un gen específico con el fin de encontrar pistas sobre su función. Esencialmente, cualquier cambio que se produzca en las células knockout en comparación con las células que todavía tienen el gen -llamado «de tipo salvaje»- generalmente puede ser rastreado hasta el gen perdido.

En este caso, los científicos utilizaron la famosa técnica de edición genética CRISPR-Cas9 para eliminar el gen (llamado FMR1) que produce la FMRP en células cancerosas de ratón procedentes de páncreas, colon, mama y melanocitos de la piel. Después, compararon las células cancerosas eliminadas por FMRP con células cancerosas que seguían teniendo el gen FMR1 y, por tanto, expresaban la proteína FMRP.

Los investigadores evaluaron las tasas de supervivencia entre los ratones con tumores que contenían células cancerosas con FMRP-knockout y los que tenían células con FMRP-wild, primero en ratones cuyo sistema inmunológico había sido comprometido. La comparación reveló tasas de supervivencia similares.

En contraste, cuando compararon los tumores knockout con los tumores de tipo salvaje que crecían en ratones con sistemas inmunitarios que funcionaban correctamente, descubrieron que los tumores sin FMRP crecían más lentamente y los animales sobrevivían más tiempo.

Lo que esta parte del estudio demostró fue que la FMRP no está implicada en la estimulación del crecimiento de los tumores per se, sino que implica al sistema inmunitario adaptativo (la parte de nuestro sistema inmunitario que «entrenamos» con las vacunas).

Esto se confirmó además con la observación de que los tumores de tipo salvaje tenían muy pocos linfocitos T infiltrados, mientras que los tumores knockout estaban muy inflamados. Al eliminar los linfocitos T de los tumores con FMRP, éstos empezaron a crecer más rápidamente y se redujeron las tasas de supervivencia de los ratones, lo que significa que la FMRP participa de alguna manera en la evasión del sistema inmunitario por parte de los tumores.

CÓMO SE DEFIENDEN LOS TUMORES CON FMRP DE LAS CÉLULAS INMUNITARIAS

El equipo continuó con la elaboración de perfiles genéticos moleculares tanto de los tumores knockout como de los de tipo salvaje. Esto reveló diferencias significativas en la transcripción de genes en todo el genoma, lo que sugiere que la FMRP interactúa con múltiples genes.

Además, los tumores mostraron marcadas diferencias en la abundancia de células cancerosas, macrófagos y células T, lo que implica aún más el papel de la FMRP en la modulación de los componentes del sistema inmunitario.

La siguiente fase del estudio examinó la producción de factores específicos asociados a las distintas respuestas inmunitarias: evasión y ataque.

Se descubrió que los tumores que expresaban FMRP producían interleucina-33, una proteína que induce la producción de células T reguladoras, una subpoblación especializada de células T que inhibe las respuestas inmunitarias. También producen proteína S, una glicoproteína que se sabe que promueve el crecimiento del tumor.

Por último, los tumores producen exosomas, orgánulos celulares que han demostrado desencadenar la producción de un tipo de célula macrófaga que normalmente ayuda a la cicatrización de heridas y a la reparación de tejidos. En conjunto, los tres factores son inmunosupresores y contribuyen a la barrera del tumor contra los ataques de los linfocitos T.

Por el contrario, las células tumorales que no tienen FMRP regulan a la baja los tres factores (interleucina-33, proteína S y exosomas), mientras que regulan al alza una quimiocina diferente llamada «ligando de quimiocina con motivo C-C 7» (CCL7), que ayuda a reclutar y activar las células T.

Este proceso se ve favorecido por la inducción de macrófagos inmunoestimuladores (y no inmunosupresores). Estas células producen otras tres proteínas proinflamatorias que colaboran con CCL7 en el reclutamiento de células T.

PREDICCIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA INMUNOTERAPIA EN HUMANOS

En un contexto clínico, la cuestión es si los niveles de FMRP pueden ayudar a formar un pronóstico para los pacientes sometidos a inmunoterapia. De forma contraria a la intuición, tanto el ARNm del gen FMR1 como los niveles de la proteína FMRP fueron insuficientes para predecir los resultados en cohortes de pacientes con cáncer.

Para solucionar esto, los investigadores se basaron en el hecho de que, en la célula, la FMRP modula hacia arriba y hacia abajo la estabilidad del ARNm uniéndolo directamente. Esto significa que la FMRP podría cambiar los niveles de ARN que podrían recogerse en los conjuntos de datos del transcriptoma, que se podrían recopilar para definir una «firma genética» que ayudara a rastrear su actividad funcional. El enfoque funcionó, permitiendo a los científicos rastrear una firma génica de la actividad reguladora del cáncer de la FMRP con una red de 156 genes.

La firma de la actividad de la red del cáncer de la FMRP demostró ser un pronóstico de mala supervivencia en múltiples cánceres humanos, en consonancia con los efectos inmunosupresores de la FMRP, y, en algunos pacientes, se relacionó con una mala respuesta a los tratamientos de inmunoterapia.