Dr. Cobo: «Los ensayos clínicos han revolucionado la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón»

El principal desafío es que a todo paciente que se diagnóstica de un cáncer de pulmón se le hagan de forma sistemática todos los biomarcadores, con lo cual tiene que haber recursos para la llamada «secuenciación génica masiva, en todos los centros», señala el Dr. Manuel Cobo,  médico adjunto del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Carlos Haya de Málaga e investigador principal del ensayo fase III LAURA. Y es que, tiene que estar disponible para cualquier paciente que se diagnostique de un cáncer de pulmón, sea cual sea su ámbito.

Así, para abordar esta situación y tratar el ensayo fase III LAURA, EL Dr. Manuel Cobo, médico adjunto del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario Carlos Haya de Málaga, ahondará en OKSALUD sobre la relevancia de las nuevas investigaciones sobre este tipo de tumor y los nuevos tratamientos.

PREGUNTA.- ¿Podría explicarnos brevemente en qué consiste el ensayo fase III LAURA y  cuál es su relevancia en el ámbito de la oncología?

RESPUESTA.- Hoy día el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ya no se trata de una forma genérica, sino que se enfoca de una forma muy personalizada, con terapias dirigidas o bien con inmunoterapia. La terapia dirigida es, hoy en día, uno de los avances más relevantes dentro del campo de la oncología en general y concretamente en el CPNM. A los pacientes recién diagnosticados se hacen técnicas genéticas para determinar una serie de biomarcadores (hay una gama de hasta 9-10 biomarcadores, y cada uno de ellos cuenta con una terapia dirigida).

De hecho, hay un fármaco específico, llamado osimertinib que es el que más eficacia ha demostrado con respecto a respuesta, supervivencia libre de progresión (SLP) o supervivencia global (SG) en el caso de que un paciente tenga un tipo de biomarcador denominado mutación EGFR (mEGFR). En enfermedad avanzada, para tumores metastásicos, se ha visto que dicho fármaco tiene una eficacia muy relevante en el control de la enfermedad, en la respuesta, en el mantenimiento de esta respuesta, en SLP y en SG. Aparte de la eficacia demostrado a largo plazo en los casos en los que el tumor es avanzado, esta eficacia también se ha querido demostrar en etapas más precoces.

De hecho, recientemente también se ha demostrado que tras la resección completa y de poner el estándar de tratamiento que es la quimioterapia complementaria en un CPNM con mutación de EGFR localizado, el tratamiento con este fármaco durante 3 años ha demostrado un beneficio muy significativo en reducción la probabilidad de recurrencia, SLP y SG, por lo cual ya también se ha convertido en un nuevo estándar de tratamiento y con financiación por el sistema público.

Y el escenario que faltaba era, una situación que también ocurre con cierta frecuencia, que es cuando un tumor no se puede operar, pero tampoco es metastásico. Es decir, es un tumor que se llama localmente avanzado: se desarrolla en el pulmón, infiltra zonas del pulmón que no se pueden operar, pero no hay ninguna metástasis a distancia. El estándar de tratamiento siempre ha sido la combinación de quimioterapia más radioterapia, con el objetivo de controlar localmente el tumor y también prevenir que haya en el futuro metástasis a distancia.

En este último escenario es donde se ha desarrollado el ensayo clínico LAURA. Dicho ensayo estaba enfocado a pacientes que tienen la mutación de EGFR y lo que se hace es dar el tratamiento estándar, quimioterapia y radioterapia y posteriormente dar osimertinib durante 1 año, para conseguir que la probabilidad de que el tumor vuelva a reaparecer en el futuro sea significativamente menor. Y efectivamente, esto es lo que se ha conseguido en dicho ensayo clínico.

Se trataba de un estudio aleatorizado donde a un subgrupo de pacientes se le daba el estándar de tratamiento de quimio radioterapia y al otro grupo se le daba también el mismo estándar, la quimio-radioterapia, pero luego comenzaba con este fármaco dirigido, contra la mutación EGFR. Lo que se ha observado en el ensayo es que los  pacientes con mEGFR que se trataban con este fármaco, han tenido un impacto estadísticamente significativo en cuanto al control del tumor local y a distancia, y que dicho control es persistente a largo plazo, lo cual conlleva a un beneficio significativo en supervivencia libre de progresión a  largo plazo, con una diferencia muy relevante con respecto al brazo donde solamente se daba la quimio y la radioterapia. Esto ha hecho que en un escenario totalmente huérfano de tumor con mEGFR localmente avanzado, dar osimertinib de forma secuencial, después de la quimio-radioterapia se ha convertido en un nuevo estándar de tratamiento.

P.- ¿Cuáles fueron los principales objetivos del estudio y cómo se definió el éxito del tratamiento evaluado?

R.- El principal objetivo del estudio fue el control de la enfermedad a largo  plazo, lo que se llama la supervivencia libre de progresión, y se han obtenido diferencias muy relevantes: el porcentaje de pacientes a 1-2 años que están todavía sin progresión es superior a un 80%,frente a un porcentaje bastante inferior en el grupo del brazo control donde no se dio el fármaco, que suele ser, aproximadamente, de un 25 o 30% de pacientes sin progresión al cabo de 1 año.

P.- ¿Cómo cree que esta nueva aprobación de la Comisión Europea impactará en la práctica clínica diaria en España?

R.- En España, después de que se aprueba un fármaco por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) siempre pasa un cierto tiempo hasta que se aprueba por la Agencia Española del Medicamento. A veces es relativamente rápido y otras veces puede tardar un poco más. hemos tenido la experiencia de más de 1 año de demora desde la aprobación de un fármaco por la agencia europea hasta que se ha aprobado por la Agencia Española del Medicamento. Pero indudablemente más tarde o más temprano, se va a poder utilizar en España.

P.- ¿Qué avances aporta este tratamiento frente a las terapias existentes hasta ahora?

R.- Las terapias existentes hasta ahora, que también tienen bastante eficacia, son la asociación de quimio y radioterapia. Sí es cierto que cuando no hay una mutación génica, uno de los estándares es aplicar la inmunoterapia, concretamente con un fármaco que se llama durvalumab, también en un  contexto muy parecido, que es tras acabar la quimio-radioterapia, se aplica la inmunoterapia durante un año de forma secuencial, y esto también ha dado lugar a un beneficio muy relevante en SLP y SG. El caso es que cuando hay una alteración oncogénica como la mEGFR, la inmunoterapia tiene una eficacia bastante pobre, y en algunos casos pueden ser incluso deficiente,  con lo cual no está recomendado aplicar inmunoterapia cuando hay una alteración génica de este tipo. Sin embargo, el hecho de que encontremos una eficacia tan relevante cuando ponemos un inhibidor selectivo de esta mutación nos da opción a una estrategia de tratamiento donde se puede retrasar una posible progresión y, sobre todo, una progresión a nivel de áreas tan importantes como el cerebro.

Porque no hay que olvidar que cuando hay una mEGFR, este tipo de pacientes tienen una muy alta propensión a dar metástasis a distancia en algún momento de la evolución natural del tumor, y también metástasis dentro del cerebro. Tal es así que hasta un aproximadamente 60-70% de pacientes llegan a tener metástasis cerebrales en algún momento de la evolución de la enfermedad, y este fármaco lo que hace es no solamente prolongar supervivencia, supervivencia libre de progresión, sino también disminuir la probabilidad de metástasis cerebrales.

P.- En términos de calidad de vida, ¿se ha observado una mejora significativa en comparación con tratamientos tradicionales?

R.- Es muy destacable el hecho de que aumenta tanto SLP como SG, pero hay una cosa que siempre nos impacta muchísimo cuando hablamos de oncología, que es la cantidad de tiempo en el que un paciente está sin que el tumor reaparezca. Puede que se cure, que es el objetivo fundamental, es decir, que el tumor no aparezca nunca más en la vida, pero si retrasamos mucho el que el tumor vuelva a reaparecer o conseguimos un porcentaje de personas largos supervivientes, pero largos supervivientes sin tumor.

De esta forma, estamos incidiendo en mejorar la calidad de vida, porque no hay cosa que más mejore calidad de vida que una persona que esté libre de tumor, y libre de los síntomas que suele ocasionar el tumor. Porque los efectos secundarios que suele ocasionar esta medicación son efectos secundarios poco frecuentes, bien tolerables que se pueden controlar muy bien. Esta medicación es oral, se trata de una medicación muy cómoda, una pastilla al día, se tolera muy bien, el paciente no nota ningún tipo de deterioro y por supuesto la calidad de vida aumenta, porque estamos librando al paciente de que tenga los síntomas típicos de cuando un tumor se hace metastásico: el dolor, la tos, la expectoración de sangre; y, sobre todo, que el tumor no llegue a otras localizaciones a distancia, como el hígado, cerebro, huesos, con lo cual, de forma clara y meridiana, mejora la calidad de vida totalmente.

P.- ¿Cuáles son los próximos pasos tras esta aprobación en Europa? ¿Cómo se procederá a implementarlo en hospitales como el Carlos Haya?

R.- En cuanto esté aprobado por la Agencia Española del Medicamento, será un estándar y se podrá suministrar sin ningún tipo de problema. Hay que tener en cuenta que este fármaco ya está instaurado en nuestro medio, ya se utiliza de forma estándar en otras indicaciones. Por tanto, en cuanto se apruebe esta nueva indicación, el fármaco está disponible y se podrá suministrar a los pacientes sin ningún tipo de problema.

P.- ¿Cuáles son los principales desafíos para que terapias innovadoras como  esta lleguen a más pacientes?

R.- El principal desafío es que a todo paciente que se diagnóstica de un cáncer de pulmón se le hagan de forma sistemática todos los biomarcadores, con lo cual tiene que haber recursos para la llamada “secuenciación génica masiva” en todos los centros; tiene que estar disponible para cualquier paciente que se diagnostique de un cáncer de pulmón, sea cual sea su ámbito. Que todo paciente con cáncer de pulmón tenga acceso a poder ser diagnosticado de forma lo más eficaz posible, con una secuenciación masiva génica, para poder decidir cuál es la terapia dirigida óptima para el paciente.

P.- ¿Qué avances científicos o áreas de investigación en oncología le generan más optimismo de cara al futuro?

R.- En la oncología en general, no sólo en el cáncer de pulmón, hay varias áreas de investigación muy oportunas y que van a ser parte del futuro, destacaría 3: En primer lugar, las terapias dirigidas, para las que debemos tener cada vez más conocimiento de lo que son los biomarcadores génicos: el tumor nace a raíz de esa mutación génica. Las células de tumor para su supervivencia o para cualquier mecanismo de progresión tumoral (multiplicación, invasión, metástasis, etc.) necesitan de esa mutación, es como su marcapasos, se hacen adictas a esa mutación; entonces, un fármaco que bloquee esa mutación va a hacer que la célula del tumor empiece no solamente a fallar, entrar en muerte celular, y va a evitar todo el mecanismo de progresión tumoral. Encontrar ese tipo de marcapasos en todos los tumores, y que ese tipo de biomarcador que sea susceptible de ser bloqueado, es quizá parte del futuro del tratamiento sistémico en oncología.

En segundo lugar, la inmunoterapia, que ya sabemos que es uno de los booms más revolucionarios, ha dado resultados muy brillantes, pero  también tiene sus límites. Hay tumores que tienen el mecanismo de resistencia al ataque de nuestro propio sistema inmunológico, bien de forma innata o adquirida. Esto es lo que tenemos que trabajar para descubrir cuáles son realmente esos mecanismos tan complejos de eludir el sistema inmunológico, y cómo poder revertirlos, qué otro tipo de terapias hay para ello. Los anticuerpos biespecíficos o las terapias celulares con las CAR-T  cells, etc, también van a ser muy prometedoras en el ámbito de la oncología.

En tercer lugar, están los anticuerpos inmunoconjugados, que son básicamente quimioterápicos que se asocian a un anticuerpo que ejerce de llave para conectar con un receptor concreto de la superficie plasmática de la célula tumoral que, digamos, sería su cerradura, con lo cual podemos meter el quimioterápico a una dosis y una intensidad muy alta, porque va directo a las células del tumor y va a ser muy eficaz y con menos efectos secundarios generales. Por tanto, el futuro es muy prometedor, aunque hay que seguir trabajando mucho seleccionando a los pacientes que más se puedan beneficiar.

P.- ¿Cómo ve el papel de la investigación española dentro de ensayos clínicos de  alcance global como este?

Creo que España es uno de los países que más comprometido está con la investigación en el cáncer. No le puedo decir muy bien el por qué, pero viendo las estadísticas de cómo en España se reclutan pacientes, no solamente en cáncer de pulmón, sino en cualquier tipo de tumor, está claro que el reclutamiento en España está siempre a la cabeza de cualquier país del mundo, y estamos hablando de se trata de un mundo altamente complejo y competitivo, y sin embargo en España, el nivel de reclutamiento es tremendamente alto, tremendamente eficaz. Hay que animar a que siga siendo así, que no decaiga.

Participar en un ensayo clínico con un fármaco nuevo, añadido o sustituyendo a la terapia experimental, nunca va a suponer un perjuicio  para el paciente, sino que siempre se va a conseguir un beneficio en eficacia, o una disminución de los efectos secundarios, siempre es una oportunidad. Por eso, trabajamos mucho y a veces con muchas dificultades para intentar que, en cada uno de nuestros centros de investigación, hospitales, etc.,  podamos acceder a cuantos más ensayos clínicos, mejor.

Vemos beneficios muy claros en los pacientes: gracias a estos ensayos con nuevos fármacos hemos visto cómo hay pacientes que han podido sobrevivir, algunos en situaciones que parecían ya perdidas. Por tanto, cuando se ofrece a un paciente esta oportunidad de participar en un ensayo clínico, creo que lo entiende bastante bien.