Las dietas ricas en grasas dan una peligrosa ventaja al cáncer de hígado

Una dieta rica en grasas es uno de los factores que más contribuyen al riesgo de cáncer de hígado. Una nueva investigación del Instituto Tecnológico de Massachusetts de EE.UU (MIT, de sus siglas en inglés), publicada en ‘Cell’ arroja luz sobre el porqué de esto, demostrando que las dietas ricas en grasas pueden alterar radicalmente las células hepáticas, aumentando así la probabilidad de desarrollar cáncer.

Los investigadores descubrieron que cuando el hígado se expone repetidamente a este tipo de dieta, las células hepáticas maduras, llamadas hepatocitos, experimentan una transformación importante. En lugar de permanecer completamente especializadas, pasan a un estado más primitivo, similar al de las células madre. Esta transformación les permite soportar mejor el estrés causado por el exceso de grasa, pero con el tiempo también aumenta su vulnerabilidad al cáncer.

«Si las células se ven obligadas a lidiar con un factor estresante, como una dieta alta en grasas, una y otra vez, harán cosas que las ayudarán a sobrevivir, pero con el riesgo de una mayor susceptibilidad a la tumorigénesis», ha afirmado Alex K. Shalek, coautor del estudio, en un comunicado.

El equipo también identificó varios factores de transcripción que parecen regular este cambio celular. Estos factores podrían eventualmente servir como dianas para fármacos diseñados para reducir el riesgo de formación de tumores en personas especialmente vulnerables.

Hígado graso

La alimentación abundante en grasas puede causar inflamación y acumulación de la misma en el hígado, lo que provoca una afección conocida como enfermedad hepática esteatosis o hígado graso. Esta patología también puede surgir de factores metabólicos estresantes a largo plazo, como el consumo excesivo de alcohol, y puede progresar a cirrosis, insuficiencia hepática y, finalmente, cáncer.

En este estudio, los investigadores se propusieron comprender cómo responden las células del hígado a nivel molecular cuando se exponen a una dieta rica en grasas, centrándose en qué genes se vuelven más o menos activos a medida que continúa el estrés.

Para investigar este proceso, el equipo alimentó a ratones con una dieta rica en grasas y utilizó la secuenciación de ARN unicelular para analizar las células hepáticas en etapas clave del desarrollo de la enfermedad. Este enfoque les permitió seguir los cambios en la actividad genética a medida que los animales progresaban de la inflamación hepática a la cicatrización tisular y, finalmente, al cáncer.

En etapas tempranas, los hepatocitos comenzaron a activar genes que ayudan a las células a sobrevivir en condiciones adversas. Estos incluían genes que reducen la probabilidad de muerte celular programada y promueven el crecimiento celular continuo. Al mismo tiempo, genes esenciales para la función hepática normal, incluyendo aquellos involucrados en el metabolismo y la secreción de proteínas, se fueron desactivando gradualmente.

«Esto realmente parece un equilibrio, priorizando lo que es bueno para que la célula individual se mantenga viva en un entorno estresante, a expensas de lo que debería estar haciendo el tejido colectivo», dice Constantine Tzouanas, ex posdoctoral del MIT y coautora también de la investigación.

Algunos de estos cambios genéticos se produjeron rápidamente, mientras que otros se desarrollaron más lentamente. La disminución en la producción de enzimas metabólicas, por ejemplo, se desarrolló durante un período más largo. Al final del estudio, casi todos los ratones alimentados con una dieta rica en grasas habían desarrollado cáncer de hígado.

Los investigadores descubrieron que cuando las células del hígado existen en un estado menos maduro, es más probable que se vuelvan cancerosas si ocurre una mutación dañina más adelante.

«Estas células ya han activado los mismos genes que necesitarán para volverse cancerosas. Ya se han alejado de la identidad madura que, de otro modo, reduciría su capacidad de proliferación. Una vez que una célula detecta la mutación incorrecta, se lanza a la carrera y ya se ha adelantado en algunas de las características distintivas del cáncer», ha recalcado Tzouanas.

El estudio también destacó varios genes que parecen coordinar el retorno a un estado celular inmaduro. Durante la investigación, un fármaco dirigido a uno de estos genes (el receptor de la hormona tiroidea) recibió la aprobación para tratar una forma grave de enfermedad hepática esteatósica conocida como fibrosis MASH. Además, un medicamento que activa otra enzima identificada en el estudio (HMGCS2) se está probando actualmente en ensayos clínicos para la enfermedad hepática esteatósica.

Otro objetivo prometedor descubierto por la investigación es un factor de transcripción llamado SOX4. Este factor suele estar activo durante el desarrollo fetal y en un número limitado de tejidos adultos (excepto en el hígado), lo que hace que su activación en las células hepáticas sea particularmente notable.

Enfermedad hepática

Tras identificar estos cambios celulares, los investigadores examinaron si se observaban patrones similares en personas con enfermedad hepática. Analizaron muestras de tejido hepático de pacientes en diferentes etapas de la enfermedad, incluyendo individuos que aún no habían desarrollado cáncer.

Los resultados reflejaron fielmente lo observado en ratones. Con el tiempo, los genes necesarios para la función hepática normal disminuyeron, mientras que los genes vinculados a estados celulares inmaduros aumentaron. Los investigadores también descubrieron que estos patrones de expresión génica podrían utilizarse para predecir la supervivencia de los pacientes.

«Los pacientes con mayor expresión de estos genes pro-supervivencia celular, que se activan con una dieta rica en grasas, sobrevivieron menos tiempo después del desarrollo de los tumores. Y si un paciente presenta menor expresión de genes que apoyan las funciones que el hígado realiza normalmente, también sobrevive menos tiempo», ha insistido Tzouanas.

Si bien los ratones desarrollaron cáncer en aproximadamente un año, los investigadores estiman que el mismo proceso en humanos probablemente se desarrolla durante un período mucho más largo, posiblemente alrededor de 20 años. El tiempo exacto puede variar según la dieta y otros factores de riesgo, como el consumo de alcohol y las infecciones virales, que también pueden inducir la inmadurez de las células hepáticas.

Revertir daños

El equipo de investigación planea ahora explorar si los cambios celulares causados ​​por las dietas ricas en grasas pueden revertirse. Estudios futuros evaluarán si retomar una dieta más saludable o usar medicamentos para bajar de peso, como los agonistas del GLP-1, (los famosos fármacos contra la diabetes y la obesidad, como Ozempic) puede restaurar el funcionamiento normal de las células hepáticas.

También pretenden investigar más a fondo si los factores de transcripción identificados en el estudio podrían servir como objetivos farmacológicos eficaces para evitar que el tejido hepático dañado progrese a cáncer.

«Ahora contamos con todos estos nuevos objetivos moleculares y una mejor comprensión de lo que subyace a la biología, lo que podría brindarnos nuevos ángulos para mejorar los resultados para los pacientes», ha confirmado Shalek.