Prueban un fármaco contra el lupus que no sólo previene los síntomas sino que revierte daños orgánicos

Los científicos han anunciado que han comenzado los ensayos clínicos de fase 2 con una píldora que contiene un compuesto que, en ratones, no sólo previene los síntomas del lupus, sino que también revierte los signos de daño orgánico causados por la enfermedad y evita la muerte. Los investigadores presentarán sus resultados en la reunión de otoño de la Sociedad Química Americana (ACS).

El lupus es una enfermedad autoinmune que ataca a los órganos y puede ser mortal. No tiene cura, por lo que los tratamientos actuales pretenden limitar los daños y mejorar los síntomas. Algunas de estas terapias tienen que inyectarse, otras tienen efectos secundarios graves y muchas no son muy eficaces.

«Son pocas las nuevas terapias que han tenido éxito, pero creemos que nuestro compuesto podría ser un tratamiento eficaz para el lupus», afirma el doctor Alaric Dyckman. Esta enfermedad afecta a 5 millones de personas en todo el mundo, según la Fundación Americana del Lupus. Los síntomas incluyen erupciones cutáneas, fatiga extrema, dolor, inflamación y deterioro de órganos, como los riñones y el corazón, que pueden conducir a la muerte.

El lupus se desarrolla cuando el sistema inmunitario ataca los tejidos del cuerpo. Hace años, los investigadores empezaron a sospechar que en este proceso estaban implicados los receptores tipo Toll (TLR) 7 y 8, que son proteínas celulares que activan el sistema inmunitario cuando detectan ARN vírico o identifican por error el propio ARN de la persona como una amenaza.

«Los datos genéticos y las evaluaciones de los tratamientos inyectables sugerían que los TLR7 y 8 podrían ser dianas farmacológicas para el lupus. Lo que faltaba era la capacidad de bloquear directamente estos receptores con pequeñas moléculas que pudieran tomarse por vía oral», señala Dyckman. Así que en 2010, él y otros científicos de Bristol Myers Squibb (BMS) se propusieron desarrollar tales compuestos.

Las nuevas opciones serían bienvenidas, señalan, ya que muchos pacientes no responden plenamente a los medicamentos actuales. Las dos terapias aprobadas que se desarrollaron específicamente para el lupus reducen la actividad de componentes específicos del sistema inmunitario: El anifrolumab de AstraZeneca bloquea un receptor de la proteína interferón, mientras que el belimumab de GlaxoSmithKline reduce la supervivencia de los glóbulos blancos conocidos como células B.

Otros tratamientos son los esteroides y otros inmunosupresores generales, los antipalúdicos, los antiinflamatorios y los anticoagulantes. Sin embargo, el anifrolumab y el belimumab deben administrarse por inyección o infusión, señala Dyckman, mientras que los esteroides y los inmunosupresores generales están asociados a problemas de seguridad y no fueron diseñados originalmente para tratar el lupus.

Los investigadores de BMS empezaron a buscar una alternativa adecuada examinando la colección de compuestos de la empresa en busca de moléculas que pudieran bloquear la señalización de TLR7/8. El equipo modificó las estructuras de los resultados iniciales para reducir la interacción con otros receptores, mejorar la potencia y permitir la dosificación oral. El compuesto resultante, el afimetorán, se une a los TLR objetivo, inhibiendo su funcionamiento para lograr una actividad beneficiosa. Al igual que el anifrolumab, interfiere con el interferón y, al igual que el belimumab, controla los daños provocados por la hiperactividad de las células B. También inhibe la producción de múltiples citoquinas proinflamatorias que causan gran parte del daño tisular en el lupus.

«Con el afimetorán, no sólo pudimos prevenir el desarrollo de síntomas similares a los del lupus en ratones antes de que apareciera la enfermedad, sino que pudimos revertir los síntomas y evitar la muerte en animales que estaban a días o semanas de sucumbir a la enfermedad -afirma Dyckman-. No habíamos visto esa reversión con otros mecanismos que habíamos evaluado, así que nos entusiasmó especialmente ese hallazgo». Dyckman cree que los efectos combinados del afimetorán le confieren el potencial de controlar el lupus tan bien o mejor que los tratamientos existentes y hacerlo mediante una administración oral, en lugar de requerir una inyección o infusión.

El equipo también descubrió que el afimetorán se combinaba bien con los tratamientos con corticosteroides en ratones. Esto significa que los pacientes podrían utilizar dosis más bajas de esteroides, un pilar del tratamiento del lupus. Las dosis más bajas serían beneficiosas porque los esteroides tienen efectos secundarios, como el aumento de peso, el adelgazamiento de los huesos, la hipertensión y la diabetes, así como un mayor riesgo de infección.

Se han completado los ensayos clínicos de fase 1 del afimetorán para evaluar la seguridad en personas sanas y arrojar luz sobre el comportamiento del compuesto en el organismo. Los ensayos demostraron que una dosis oral baja, de una sola vez al día, podía bloquear casi por completo la señalización a través de TLR7/8. Y ahora está en marcha un ensayo de fase 2 para comprobar su eficacia en pacientes con lupus. Debido a su modo de acción, dice Dyckman, también podría funcionar en otros trastornos autoinmunes, como la psoriasis o la artritis.

BMS está probando otros compuestos contra el lupus, como el deucravacitinib, un inhibidor oral selectivo de la tirosina quinasa 2 (TYK2) que está pasando a los estudios de fase 3. Otras empresas también están haciendo progresos. Merck, por ejemplo, está evaluando su propio bloqueador oral de TLR7/8, enpatoran, en ensayos de fase 2.

Que haya tantas investigaciones en marcha no preocupa a Dyckman porque, a pesar de los intensos esfuerzos por desarrollar nuevas terapias en las últimas décadas, pocas han tenido éxito. «Así que conseguir muchos tiros a puerta es importante -comenta-. Además, el lupus es una enfermedad tan heterogénea que es poco probable que un único enfoque proporcione alivio a todos los pacientes que hay».