Vivir un 25% más: alargan la existencia de moscas y gusanos activando su modo de ahorro de energía

Un gen de una enzima que activa el modo de ahorro de energía de las células ha conseguido alargar la vida de levaduras, gusanos y moscas de la fruta, en algunos casos más de un 25%. Los autores lo presentan como la primera demostración de que atacar directamente este mecanismo con un fármaco beneficia la longevidad.

El estudio, publicado en la revista Aging Cell, es obra de investigadores del Laboratorio de Ciencias Médicas del MRC (MRC LMS), el Imperial College de Londres y la Universidad de Colonia, con la colaboración de la Universidad Queen Mary, el Instituto Francis Crick y la Universidad de Lyon.

La clave está en la AMPK, una enzima que monitoriza los niveles de energía de la célula en tiempo real. Cuando la energía escasea, por ejemplo, durante el ejercicio, el ayuno o el estrés, frena procesos costosos y activa otros que generan combustible.

Un sensor de energía en las células

Entre los procesos que se frenan están la síntesis de nuevas proteínas y el almacenamiento de grasa, mientras que se favorece la quema de la grasa y el azúcar ya disponibles. Para la doctora Helena Cochemé, del MRC LMS, la AMPK es el equivalente en el organismo al «modo de ahorro de energía» de un móvil.

Su alteración puede provocar enfermedades metabólicas como la diabetes tipo 2 y la obesidad, mientras que una mayor actividad puede aportar beneficios para la salud. Fármacos como la metformina o la semaglutida la activan, pero muchos lo hacen de forma indirecta.

Ese carácter indirecto dificulta saber qué efectos se deben realmente a la enzima, en el laboratorio y en la clínica. Además, estudios previos indican que parte del efecto de la metformina sobre la longevidad pasa por la microbiota.

Un activador directo de la enzima

Para superar ese obstáculo, el equipo usó un compuesto llamado 991, que se une directamente a la AMPK. Lo probó en la levadura de fisión (Schizosaccharomyces pombe), el gusano Caenorhabditis elegans y la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster), organismos muy valiosos por su corta vida.

Los experimentos confirmaron que el 991 activa la enzima en las tres especies. En cultivos de células de mosca bastaron concentraciones de micromoles, frente a los milimoles que necesitaron la metformina y la fenformina.

Después llegó la prueba de la longevidad. El tratamiento con 991 aumentó la supervivencia de las moscas, los gusanos y las levaduras, sin alterar la fecundidad de las moscas ni la cantidad de comida que estas ingerían.

Un efecto que pasa por la AMPK

El fármaco también cambió el metabolismo. Redujo los triglicéridos de las moscas y los depósitos de grasa de los gusanos, un efecto coherente con el papel de la AMPK en el metabolismo de los lípidos y que no se explica por una menor ingesta de alimento.

Para comprobar que la mejora dependía de la AMPK, los científicos usaron gusanos y levaduras sin el gen de la enzima. En ellos el 991 no prolongó la vida; en las levaduras, de hecho, resultó perjudicial, lo que indica que el efecto pasa específicamente por esta proteína.

Tampoco parece intervenir la microbiota, a diferencia de lo que sucede con la metformina. El 991 no alteró de forma notable el crecimiento de las bacterias con las que se alimentan los gusanos, y la ventaja en longevidad se repitió con dos cepas distintas de E. coli.

Un primer paso con ratones

Para valorar si el efecto puede llegar a los mamíferos, el equipo administró 991 encapsulado en nanopartículas a ratones durante tres semanas. El análisis de las proteínas del hígado mostró una firma de activación de la AMPK, con más síntesis de ATP y mayor producción de mitocondrias.

También se detectó una inhibición de la vía mTOR y un perfil de traducción de proteínas y metabolismo energético que, según los autores, es coherente con las intervenciones que favorecen la longevidad. Los procesos ligados a la supervivencia fueron la categoría más enriquecida.

Cochemé confía en que, si un tratamiento funciona en tres especies tan distantes, sus efectos «posiblemente se extiendan a los mamíferos» a largo plazo y, «quizás», a los humanos. Los gusanos viven unas tres semanas y las moscas unos tres meses, frente a los tres años de un ratón.

Dosis y dieta, claves del efecto

El estudio también incluye matices. Las dosis más altas de 991 acortaron la vida de las moscas y de las levaduras, así que la cantidad debe ajustarse a cada organismo y a su contexto nutricional.

En las moscas, además, el compuesto sólo activó la AMPK cuando se administró en una dieta químicamente definida, que mejora la biodisponibilidad de los fármacos, y no con la dieta habitual basada en levadura.

Los propios autores reconocen que los datos en ratones son preliminares. Falta medir la esperanza de vida de los roedores y añadir indicadores de salud, y el trabajo, una comunicación breve, ofrece una prueba de concepto sobre la AMPK como diana farmacológica.

Hacia los ensayos con mamíferos

El profesor David Carling, del MRC LMS, defiende que un activador directo permite un resultado «mucho más limpio» y evita posibles efectos secundarios. El siguiente paso será demostrar que también mejora la salud y prolonga la vida en ratones.

Existen activadores directos de la AMPK de segunda generación, con mejor biodisponibilidad que el 991, que ya se han usado en roedores y primates. Uno de ellos, PXL-770, se ha probado en ensayos clínicos con buena seguridad en pacientes con hígado graso.

El profesor Filipe Cabreiro, del MRC LMS y la Universidad de Colonia, admite que el campo aún está lejos de los ensayos antienvejecimiento en humanos, porque el envejecimiento no se clasifica técnicamente como enfermedad. Aun así, cree que lograr más años con salud supondría un importante avance biomédico.