Una terapia génica reduce el 90% de las crisis epilépticas en pacientes que no respondían a los fármacos

Una terapia génica experimental ha conseguido reducir un 92,6% la frecuencia de las crisis epilépticas en tres pacientes que no respondían a los tratamientos farmacológicos convencionales. El avance, que abre una nueva vía para abordar las formas más difíciles de controlar de esta enfermedad neurológica, combina la introducción de un gen directamente en el cerebro mediante un virus modificado con la administración de un fármaco que permite regular la actividad de las neuronas.

Los resultados proceden de un primer ensayo clínico en humanos y han sido publicados en la revista The New England Journal of Medicine (NEJM), con la colaboración de investigadores del Hospital Xuanwu de la Universidad Médica Capital de Pekín y del Instituto de Ciencia del Cerebro y Cerebro-Inspiración de Pekín.

Los tres participantes tenían epilepsia del lóbulo temporal mesial asociada a esclerosis hipocampal, una alteración caracterizada por la cicatrización del hipocampo, una estructura cerebral fundamental para la memoria y el aprendizaje. En todos los casos, la lesión estaba localizada en un solo lado del cerebro. Los pacientes llevaban entre 10 y 25 años conviviendo con la enfermedad y habían desarrollado resistencia a, al menos, dos medicamentos anticonvulsivos. Antes de recibir la intervención, presentaban una media de, al menos, dos crisis al mes.

Durante los dos meses de evaluación de la eficacia, la frecuencia media mensual de las crisis pasó de 4,33 a 0,33 episodios, lo que representa una reducción del 92,59%. La evolución también se reflejó en otros indicadores, como los registros electroencefalográficos, las pruebas de imagen cerebral y las medidas de calidad de vida. Según la información difundida por el Instituto de Ciencia del Cerebro de Pekín, durante el seguimiento de entre ocho y doce meses dos de los pacientes permanecieron libres de crisis. El tercero experimentó un aumento de los episodios cuando interrumpió accidentalmente la medicación, que volvieron a quedar controlados después de reanudarla.

Un virus modificado para actuar sobre las neuronas

La innovación de este tratamiento reside en una estrategia conocida como neuromodulación quimiogenética. En lugar de modificar indiscriminadamente la actividad cerebral, los investigadores buscan intervenir sobre las neuronas que participan en la generación de las crisis epilépticas.

Para conseguirlo, utilizaron un virus adenoasociado (AAV), un vehículo empleado en investigación para introducir material genético en las células. En concreto, la terapia GA002 transporta un gen diseñado para que las neuronas excitatorias de la zona afectada produzcan un receptor específico, denominado hM4D(Gi). Estas células pueden activarse posteriormente mediante un fármaco, lo que permite reducir su actividad.

La administración se realizó directamente en el hipocampo afectado mediante una técnica de infusión guiada por resonancia magnética. De esta manera, los investigadores consiguieron dirigir el material genético hacia la región cerebral responsable de las crisis, en lugar de distribuirlo por todo el organismo.

Dos semanas después de la intervención, los participantes comenzaron a tomar clozapina en dosis bajas. Este medicamento, conocido por su utilización como antipsicótico, actúa en este caso como un interruptor farmacológico: se une a los receptores introducidos mediante la terapia génica y reduce la actividad de las neuronas seleccionadas. El objetivo es disminuir la actividad eléctrica anormal que desencadena las crisis.

Esta combinación ofrece una característica especialmente interesante frente a otras estrategias de terapia génica: permite regular farmacológicamente el efecto de la modificación genética. Es decir, los investigadores pueden controlar la actividad de las neuronas tratadas mediante la administración del medicamento.

Una nueva esperanza, pero todavía experimental

Los resultados han despertado el interés de la comunidad científica. El neurólogo Matthew Walker, del University College de Londres, que no participó en el estudio, considera alentadora la magnitud de la reducción de las crisis y la ausencia de efectos adversos graves durante el ensayo. No obstante, ha advertido de que los resultados deben interpretarse con prudencia debido al reducido número de participantes.

También ha señalado la necesidad de estudiar las consecuencias de utilizar clozapina durante periodos prolongados. Este fármaco puede producir efectos secundarios importantes, especialmente a dosis elevadas, entre ellos alteraciones cardiovasculares y hematológicas. Por ello, encontrar medicamentos más seguros para activar los receptores introducidos mediante la terapia génica será uno de los retos de esta línea de investigación.

En el seguimiento comunicado por los investigadores no se identificaron nuevas señales importantes de seguridad. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron leves o moderados y transitorios. Uno de los pacientes presentó una elevación temporal de las enzimas hepáticas que se resolvió espontáneamente.

La investigación supone un paso relevante porque representa la primera aplicación clínica en humanos de esta estrategia de neuromodulación quimiogenética. El equipo busca desarrollar alternativas para personas con epilepsia resistente que no pueden beneficiarse de una intervención quirúrgica convencional o para quienes la extirpación del foco epiléptico entraña riesgos.

La epilepsia afecta a unos 50 millones de personas en todo el mundo y aproximadamente un tercio de los pacientes no consigue controlar adecuadamente sus crisis con los medicamentos disponibles. Para este grupo, encontrar nuevas formas de intervenir sobre los circuitos cerebrales responsables de las descargas eléctricas anormales constituye una necesidad médica importante.